[發(fā)明專利]一種制備Sedacryptine關(guān)鍵中間體β-氨基酮的方法

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• 申請日: 2017-11-28
• 公開（公告）號: CN109836450A
• 公開（公告）日: 2019-06-04
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 魏邦國;劉藝雯;司長梅;聶曉迪;周祝;孫遜;林國強
• 申請（專利權(quán)）人: 復(fù)旦大學
• 主分類號: C07F7/18
• 分類號: C07F7/18;C07D491/048
• 代理公司: 上海元一成知識產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 31268
• 代理人: 吳桂琴

1.一種制備Sedacryptine的關(guān)鍵中間體β-氨基酮的方法，其特征在于，按下述路線合成：

其中，P表示氮原子的保護基，具體為Boc、Cbz、COOMe或COOEt，P₁表示氧原子保護基，具體為TBS、TES、TBDPS、Bn、PMB、Ac，R表示不同芳基或烷基取代基；

所述制備方法的合成包括從中間體1-6轉(zhuǎn)化，以及步驟1-5：

步驟1：化合物1在鹽酸、硫酸、樟腦磺酸或四丁基氟化銨(TBAF)的甲醇、乙醇、二氯甲烷或四氫呋喃溶液中反應(yīng)0.5-24小時后蒸干，粗產(chǎn)物溶于二氯甲烷或氯仿中，加入氧化劑PCC、DMP或PDC，反應(yīng)0.5-12小時后萃取蒸干，粗品再溶于二氯甲烷、N,N二甲基甲酰胺、乙腈或四氫呋喃中，加入有機堿三乙胺、二乙胺或異丙胺，活化酯酰氯碳酸二叔丁酯、芐氧羰基氯或乙氧羰基氯后連續(xù)攪拌10～48小時，純化得化合物2；

步驟2：化合物2溶于甲醇、二氯甲烷或四氫呋喃中，在-78度至50度之間用還原劑還原1-30小時，萃取蒸干后溶于二氯甲烷、四氫呋喃或N,N-二甲基甲酰胺中，再加入氯甲基甲醚、二甲基叔丁基氯硅烷、三甲基氯硅烷或N,O-雙三甲基硅基乙酰胺，和有機堿三乙胺、異丙胺、咪唑或叔丁醇鉀，攪拌10-24小時后經(jīng)后處理得化合物3；

步驟3：化合物3溶于甲醇、二氯甲烷或四氫呋喃中，在-78度至50度之間用還原劑還原1-30小時，經(jīng)后處理得化合物4；

步驟4：在-78-0度下的有機溶劑中，加入咪唑、三乙胺、乙二胺或異丙胺，和不同基團取代的甲基酮攪拌十分鐘后加入Lewis酸反應(yīng)5-90分鐘后，緩慢加入化合物4，反應(yīng)5-90分鐘后經(jīng)后處理后得化合物5；

步驟5：化合物5溶于水、氯仿、甲醇或N，N-二甲基甲酰胺中，加入鈀催化劑、釕催化劑、銠催化劑、鐵催化劑或銅催化劑，在氮氣、氬氣、氧氣、氫氣或二氧化碳保護下，反應(yīng)10-24小時，經(jīng)后處理得化合物6。

2.按權(quán)利要求1所述的制備Sedacryptine的關(guān)鍵中間體β-氨基酮的方法，其特征在于，所述步驟2中的還原劑選自硼氫化鉀、硼氫化鈉、硼氫化鋰、腈基硼氫化鈉、四氫鋁鋰或三乙基硼氫化鋰。

3.按權(quán)利要求1所述的制備Sedacryptine的關(guān)鍵中間體β-氨基酮的方法，其特征在于，所述步驟2中的還原劑選自四氫鋁鋰、硼氫化鉀或硼氫化鈉。

4.按權(quán)利要求1所述的制備Sedacryptine的關(guān)鍵中間體β-氨基酮的方法，其特征在于，所述步驟3中的還原劑選自三乙氧基氫化鋰鋁、氰基硼氫化鈉、硼烷二甲硫醚、四氫鋁鋰或三乙基硼氫化鋰。

5.按權(quán)利要求1所述的制備Sedacryptine的關(guān)鍵中間體β-氨基酮的方法，其特征在于，所述步驟3中的還原劑選自三乙基硼氫化鋰或三乙氧基氫化鋰鋁。

6.按權(quán)利要求1所述的制備Sedacryptine的關(guān)鍵中間體β-氨基酮的方法，其特征在于，所述步驟4中的有機溶劑選自四氫呋喃、乙腈、二氯乙烷、二氯甲烷、環(huán)己烷或正己烷。

7.按權(quán)利要求1所述的制備Sedacryptine的關(guān)鍵中間體β-氨基酮的方法，其特征在于，所述步驟4中的有機溶劑選自二氯甲烷或環(huán)己烷。

8.按權(quán)利要求1所述的制備Sedacryptine的關(guān)鍵中間體β-氨基酮的方法，其特征在于，所述步驟4中的Lewis酸選自三氟甲磺酸鎳、三氟甲磺酸酮、三氟甲磺酸三甲基硅、四氯化鈦、三氟化硼乙醚、三氟甲磺酸釤或三氟甲磺酸銦。

9.按權(quán)利要求1所述的制備Sedacryptine的關(guān)鍵中間體β-氨基酮的方法，其特征在于，所述步驟4中的Lewis酸選自三氟甲磺酸鎳、三氟甲磺酸酮或三氟甲磺酸三甲基硅。