[發明專利]載藥載氧雜交蛋白納米粒的制備方法、載藥載氧雜交蛋白納米粒和應用

有效

• 申請號: 201711213893.8
• 申請日: 2017-11-28
• 公開（公告）號: CN107952072B
• 公開（公告）日: 2021-07-20
• 發明（設計）人: 蔡林濤;羅震宇;鄭明彬;陳志寬;田浩;陳澤
• 申請（專利權）人: 深圳先進技術研究院
• 主分類號: A61K41/00
• 分類號: A61K41/00;A61K38/42;A61K47/64;A61K9/14;A61K47/42;A61P35/00;A61K31/704;A61K31/519;A61K31/122
• 代理公司: 深圳市科進知識產權代理事務所(普通合伙) 44316
• 代理人: 曹衛良

本發明提供了一種載藥載氧雜交蛋白納米粒的制備方法、載藥載氧雜交蛋白納米粒和應用，涉及生物制藥技術領域，包括如下步驟：先將還原劑與血清白蛋白混合均質，進行還原反應，得到還原型血清白蛋白；再將還原型血清白蛋白、血紅蛋白和藥物在有氧條件下混合均質，即制得載藥載氧雜交蛋白納米粒，緩解了現有吸入高壓氧方式供氧，無法將氧輸送到腫瘤內部，同時高濃度的氧還會使肺和中樞神經系統發生氧中毒的技術問題，達到了載藥載氧雜交蛋白納米粒靶向的將氧和藥物輸送到腫瘤內部，提高藥物富集，并且能夠根據所處的微環境下的氧濃度，進行氧分子的可逆釋放，且無副作用，實現了腫瘤增氧與藥物遞送的一體化，提高了藥物的生物利用率的技術效果。

技術領域

本發明涉及生物制藥技術領域，尤其是涉及一種載藥載氧雜交蛋白納米粒的制備方法、載藥載氧雜交蛋白納米粒和應用。

背景技術

實體腫瘤由于混亂和復雜的血管結構以及旺盛的細胞代謝而表現出缺氧的微環境特點，研究證明，腫瘤缺氧造成了腫瘤特殊的微環境，影響了腫瘤組織的血管生成、細胞分裂等過程，導致對化療藥物和放射治療不敏感，甚至還會導致腫瘤基因突變和腫瘤轉移。光動力療法中，氧氣作為反應物對于腫瘤光動力治療效果具有一定影響，腫瘤缺氧限制了光動力治療活性氧的產生，影響了治療效果。

目前臨床治療采用吸入高壓氧的方式以增加腫瘤區域的氧含量，并獲得腫瘤對放射治療、化療和光學治療的增敏效果。高壓氧療法通過血液中的紅細胞供氧，但是紅細胞無法穿透血管將氧輸送到腫瘤內部，并且腫瘤血管的不規則生長限制了氧和藥物到達腫瘤。同時，高濃度的氧還會使肺和中樞神經系統發生氧中毒。因此，本領域技術人員需要研制一種具有腫瘤靶向和載氧功能，能夠將氧氣和藥物高效遞送到缺氧的腫瘤內部，且無副作用的治療方案，以滿足腫瘤治療的需要。

有鑒于此，特提出本發明。

發明內容

本發明的目的之一在于提供一種載藥載氧雜交蛋白納米粒的制備方法，以緩解目前臨床治療采用吸入高壓氧的方式通過血液中的紅細胞供氧，但是紅細胞無法穿透血管將氧輸送到腫瘤內部，且腫瘤血管的不規則生產限制了氧和藥物到達腫瘤，同時高濃度的氧還會使肺和中樞神經系統發生氧中毒的技術問題。

本發明提供了一種載藥載氧雜交蛋白納米粒的制備方法，包括如下步驟：

(a)將還原劑與血清白蛋白混合均質，進行還原反應，得到還原型血清白蛋白；

(b)將還原型血清白蛋白、血紅蛋白和藥物在有氧條件下混合均質，即制得載藥載氧雜交蛋白納米粒。

進一步的，所述血紅蛋白來源于動物，優選地，所述血紅蛋白來源于人、牛或豬；

優選地，所述血清白蛋白來源于動物或采用生物發酵方式獲得，進一步優選地，所述血清白蛋白來源于人或牛，更進一步優選地，所述血清白蛋白為生物發酵方式獲得的重組人血清白蛋白。

進一步的，所述還原劑選自谷胱甘肽、二硫蘇糖醇、半胱氨酸或同型半胱氨酸中的至少一種。

進一步的，所述藥物為化療藥物和/或光敏劑；

優選地，所述化療藥物選自鹽酸阿霉素、甲氨蝶呤或金絲桃素中的至少一種；

優選地，所述光敏劑選自吲哚菁綠、血卟啉、原卟啉或二氫卟吩 -e6中的至少一種。

進一步的，血紅蛋白與血清白蛋白的質量比為1：(2-50)，優選為1：(3-15)，更優選為1：(5-10)；

優選地，所述血清白蛋白與還原劑的質量比為1：(0.1-1)，優選為1：(0.15-0.5)，更優選為1：(0.15-0.3)。

進一步的，在步驟(b)中，還原型血清白蛋白、血紅蛋白和藥物的混合溶液的pH值為7-9；

優選地，混合均質時間為10-180分鐘；