[發明專利]一種神經再生凝膠及其制備方法和應用

有效

• 申請號: 201711212065.2
• 申請日: 2017-11-28
• 公開（公告）號: CN107970438B
• 公開（公告）日: 2021-08-13
• 發明（設計）人: 胡萍萍;陳謙;宗斌;張志堅
• 申請（專利權）人: 鎮江市中西醫結合醫院（鎮江市第二人民醫院）
• 主分類號: A61K38/48
• 分類號: A61K38/48;A61K9/06;A61P25/00;A61P25/28;A61P29/00;A61P39/06;A61K38/39;A61K31/352;A61K38/18;A61K38/36
• 代理公司: 南京經緯專利商標代理有限公司 32200
• 代理人: 樓高潮

本發明公開一種神經再生凝膠及其制備方法和應用，所述的神經再生凝膠由纖維蛋白原、凝血酶、層粘連蛋白及纖維粘連蛋白構成基質，內含有原花青素、音猬因子、表皮生長因子、神經營養素?3及血管內皮生長因子。經體外及動物試驗驗證，本發明所述的凝膠能促進神經元再生和突起延伸，修復損傷的神經組織。該水凝膠中的基質包括纖維蛋白、層粘連蛋白及纖維粘連蛋白，能降低空洞形成，促進內源性神經干細胞粘附及增殖；凝膠中的原花青素能抗氧化、抑炎癥；音猬因子、表皮生長因子及神經營養素?3能促進干細胞增殖并向神經元分化；血管內皮生長因子能促血管生成。該凝膠能在損傷部位原位成形，可用于神經系統損傷的治療。

技術領域

本發明涉及一種再生凝膠，具體涉及一種神經再生凝膠及其制備方法和應用，屬于生物材料領域。

背景技術

中樞神經損傷，特別是脊髓損傷常由外傷所致，打擊瞬間會造成大量細胞死亡，同時髓鞘開始崩解，損傷部位出現脊髓軟化。大量的細胞和髓鞘碎片在出血情況下受高氧分壓攻擊，出現脂質過氧化反應，急性期產生大量自由基，造成損傷部位嚴重的氧化損傷。故有研究提出給予脊髓損傷病人補充抗氧化劑。另一方面，脊髓中存在血脊髓屏障，創傷后該屏障遭破壞，導致脊髓抗原與炎癥細胞接觸，從而引起長期的炎癥反應，在脊髓的繼發性損傷中扮演著重要角色。脊髓炎癥主要由來自血液的中性粒細胞、單核細胞及脊髓本身的小膠質細胞執行，有利的一面是能夠清除損傷部位的細胞殘骸和髓鞘碎片；但炎癥反應并不僅限于此，必然引起原發性損傷中幸存的細胞凋亡，加重組織損傷。同時，氧化反應和炎癥反應兩者相互作用，共同導致損傷部位微環境的惡化，阻止內源性神經干細胞的遷移、增殖和分化。雖然脊髓損傷早期臨床上會使用大劑量糖皮質激素抑制炎癥和免疫反應，但效果并不顯著，近來有專家逐漸否定此方案。申請人分析此方案的缺陷在于兩點：其一、糖皮質激素效應過于廣泛，大劑量易使病人出現感染、無菌性股骨頭壞死等嚴重并發癥；其二、全身使用糖皮質激素會放大其副作用。

從草本植物中提取的原花青素（PAC）是一種高效的抗氧化劑，且具有極好的安全性。PAC能通過調節鐵代謝對抗胎肝內氟化物誘發的氧化應激；能夠對抗砷劑引起的氧化應激；對鏈唑霉素所致糖尿病大鼠海馬的氧化應激和細胞凋亡的保護作用顯著優于維生素E。一項針對軍校生的營養學研究表明，每日服用PAC 200mg 能夠顯著降低低密度脂蛋白的水平，同樣顯示了PAC具有調節脂類代謝的功能。另一方面，PAC能夠抑制脂多糖誘發巨噬細胞合成和釋放多種炎癥介質。在哮喘模型中也發現PAC能通過多種機制抑制炎癥因子的合成。PAC也能通過不同機制緩解多種臟器的缺血再灌注損傷。更重要的是，PAC能夠顯著提高脊髓損傷后的運動功能，其機制可能是通過抑制谷氨酸鹽所致的氧化損傷。由此，PAC能夠抗氧化應激、抑制炎癥反應，保護損傷組織。但全身系統性用藥，損傷部位藥物濃度低，效果有限。

表皮生長因子和神經營養素-3能夠促進神經干細胞增殖；音猬因子能促進神經干細胞向神經元分化及突起延伸；血管內皮因子能促進血管再生。但這些細胞因子全身用藥不僅代價高昂，而且損傷部位同樣濃度很低，效果有限。

由于中樞神經系統損傷，特別是脊髓損傷常進行手術清除骨折碎片及水腫，并進行內固定，可以考慮將PAC及4種細胞因子負載在細胞外基質上，滴加在損傷部位。

纖維蛋白是凝血酶原和凝血XIII因子催化纖維蛋白原所形成的凝膠，具有來源廣泛、易制備及組織相容性優越的特點。纖維蛋白在體內能促使脊髓損傷后的髓鞘形成。而層粘連蛋白及纖維粘連蛋白是細胞外基質中的重要組分，能夠促進細胞粘附與增殖。