[發(fā)明專利]含有酞嗪-1(2H)-酮結(jié)構(gòu)的PARP-1和PI3K雙靶點抑制劑

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201711200376.7
• 申請日: 2017-11-21
• 公開（公告）號: CN109810098B
• 公開（公告）日: 2021-08-31
• 發(fā)明（設計）人: 徐云根;朱啟華;王均偉;李慧;葛亦然;彭珂文
• 申請（專利權）人: 中國藥科大學
• 主分類號: C07D403/14
• 分類號: C07D403/14;C07D401/14;C07D403/12;C07D413/14;A61K31/5377;A61P35/00
• 代理公司: 南京蘇科專利代理有限責任公司 32102
• 代理人: 孫立冰

本發(fā)明涉及藥物化學領域，具體涉及一類含有酞嗪?1(2H)?酮和三嗪或嘧啶結(jié)構(gòu)的PARP?1和PI3K雙靶點抑制劑(I)、它們的制備方法，以及含有這些化合物的藥物組合物。藥效學試驗證明本發(fā)明的化合物具有抗腫瘤的功效。

技術領域

本發(fā)明涉及藥物化學領域，具體涉及一類含有酞嗪-1(2H)-酮和三嗪或嘧啶結(jié)構(gòu)的PARP-1和PI3K雙靶點抑制劑，它們的制備方法，以及含有這些化合物的藥物組合物及其在抗腫瘤方面的用途。

背景技術

聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)是存在于多數(shù)真核細胞中的一個多功能蛋白質(zhì)翻譯后修飾酶，目前該家族已被發(fā)現(xiàn)的亞型共18個，其中PARP-1所占比例最大，涉及到對中風、神經(jīng)退行性疾病、心肌缺血、癌癥、炎癥和糖尿病等疾病的治療，在DNA損傷修復中起主導作用。PARP-1抑制劑是一類通過調(diào)節(jié)DNA損傷修復而發(fā)揮細胞毒性的抗腫瘤藥物，是21世紀初腫瘤治療研究領域中最激動人心的成果之一。目前已經(jīng)有三個PARP抑制劑應用于臨床，它們分別是2014年上市的奧拉帕尼(Olaparib)、2016年上市的盧卡帕尼(Rucaparib)和2017年上市的尼拉帕尼(Niraparib)，主要用于乳腺癌、卵巢癌和腹膜癌等腫瘤的治療。但隨著研究的深入以及臨床試驗結(jié)果的陸續(xù)發(fā)布，PARP-1抑制劑的局限性也進一步呈現(xiàn)。一方面，目前的PARP-1抑制劑單獨使用時，只針對存在BRCA1/2缺失的三陰性乳腺癌或卵巢癌有療效，這就導致了PARP-1抑制劑的適應癥較窄；另一方面，PARP-1抑制劑長期使用同樣面臨耐藥性的問題，這些問題都將對PARP-1抑制劑的臨床應用產(chǎn)生不利影響。

磷脂酰肌醇3-激酶(phosphatidylinositol-3-kinase,PI3K)是PI3K/Akt/mTOR信號轉(zhuǎn)導通路中的上游分子，作為該通路中的關鍵節(jié)點蛋白，PI3K可以磷酸化磷脂酰肌醇4,5-二磷酸(PIP2)的3位羥基生成磷脂酰肌醇3,4,5-三磷酸(PIP3)。PIP3作為第二信使，在細胞的存活、生長、增殖以及代謝等基本反應中扮演重要角色。腫瘤抑制基因PTEN可以使PIP3去磷酸化生成PIP2，是PI3K催化作用的拮抗劑。PI3K的異常激活會導致該通路的紊亂，引起一系列疾病，包括癌癥、神經(jīng)系統(tǒng)病變、自身免疫性疾病以及造血性疾病。PI3K已成為腫瘤治療研究的重要靶點之一，目前臨床應用的PI3K抑制劑主要有兩個，分別是2014年上市的PI3Kδ抑制劑艾代拉里斯(Idelalisib)和2017年上市的PI3Kα/PI3Kδ抑制劑Copanlisib，主要用于各種淋巴瘤的治療；另外，尚有多個PI3K抑制劑處于臨床研究階段，但目前尚無PARP-1/PI3K雙靶點抑制劑的報道。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明公開了一類通式(I)的化合物，藥效學試驗結(jié)果顯示，本發(fā)明的化合物或其藥學上可接受的鹽能夠同時作用于PARP-1和PI3K兩個靶點，可作為腫瘤的單一治療劑，或者與其它抗腫瘤藥物聯(lián)用，從而達到提高對腫瘤的療效并降低劑量和毒性的目的。

其中X為CH或N。

R¹為

優(yōu)選R¹為

R²為R³代表H、F、Br、Cl、CF₃、CH₃或OCH₃；Y代表CH或N；

優(yōu)選R²為

本發(fā)明優(yōu)選的部分化合物如下：

本發(fā)明通式(I)的部分化合物，可用下列方法制備：