[發明專利]含有金剛烷結構的作為SGLT-2抑制劑的化合物

有效

• 申請號: 201711194828.5
• 申請日: 2017-11-24
• 公開（公告）號: CN107903231B
• 公開（公告）日: 2019-07-02
• 發明（設計）人: 王鶯妹;何人寶;金逸中
• 申請（專利權）人: 浙江永太科技股份有限公司;浙江永太藥業有限公司
• 主分類號: C07D309/10
• 分類號: C07D309/10;A61K31/351;A61P3/10;A61P5/50;A61P27/02;A61P25/00;A61P13/12;A61P9/10;A61P17/02;A61P9/00;A61P3/00;A61P9/04;A61P1/16
• 代理公司: 北京精金石知識產權代理有限公司 11470
• 代理人: 黃福偉

正文本發明涉及作為SGLT?2抑制劑的化合物，其具有C?葡萄糖苷和金剛烷結構，且對SGLT?2具有良好的選擇性。

技術領域

本申請提供新穎的作為SGLT-2抑制劑的化合物、含有它們的組合物和使用它們治療或預防糖尿病及相關病狀的方法。

背景技術

糖尿病是愈演愈烈的逐漸使人衰弱的病癥，其導致各種微血管和大血管并發癥。糖尿病的最常見類型II型糖尿病的特征在于與在一段時間的代償性高胰島素血癥后胰島素分泌不足相關的漸增胰島素抗性。

SGLT中文名為鈉-葡萄糖-協同轉運蛋白(sodium-dependent glucosetransporters)，主要有SGLT-1和SGLT-2。SGLT-1主要分布在小腸，與葡萄糖的吸收有關，也分布在腎臟近曲小管較遠的S3段，重吸收10％的葡萄糖，SGLT-2蛋白則分布在腎臟近曲小管，負責將腎小球濾過液中的絕大部分葡萄糖(90％)重新轉運進入血液，從而維持體內血糖的穩定與平衡。SGLT蛋白抑制劑通過阻斷該蛋白的轉運機制，使葡萄糖隨尿液排出從而降低血糖，因而并不依賴胰島素機制，對I型和II型糖尿病都具有治療效果，且不易發生低血糖危險、不增加糖尿病患者體重。

研究表明，SGLT-1被阻斷時，可導致嚴重的腹瀉，甚至危及生命，而SGLT-2被抑制時，只導致腎臟排出糖，并沒有明顯的不良反應。

最早發現的SGLT-2抑制劑是天然產物根皮苷(Phlorizin)，但由于它容易被體內的糖苷酶水解成糖苷和根皮素，而且對SGLT-1和SGLT-2的選擇性差，不良反應較大，因此沒有成為糖尿病的治療藥物。目前全球已有6種SGLT-2抑制劑上市，分別為：Canagliflozin(坎格列凈)、Dapagliflozin(達格列凈)、Empagliflozin(恩格列凈)、Ipragliflozin(依格列凈)、Luseogliflozin(魯格列凈)以及Tofogliflozin(托格列凈)。其中，百時美施貴寶公司的達格列凈已經通過FDA、歐盟委員會和國家食品藥品監督管理總局(CFDA)的批準在美國、歐洲和中國上市。

當前，仍然需要開發更多的SGLT-2抑制劑，特別是對SGLT-2選擇性抑制的化合物。

金剛烷是飽和三環癸烷化合物，自證實該類化合物具有抗病毒作用以來，陸續發現了其對帕金森、精神分裂癥、高血壓等疾病具有效果。糖尿病藥物中含有金剛烷結構的為維達列汀和沙格列汀，其為DPP-IV抑制劑。然而并未有將金剛烷結構用于SGLT-2抑制劑的記載。

本申請涉及新穎的具有調節SGLT-2的能力的通式I化合物，可用于治療或預防糖尿病及相關病狀。該化合物具有新穎的結構，即與糖環相連的B環為金剛烷結構。

發明內容

本申請提供可用作SGLT-2抑制劑的取代的通式I化合物及其互變異構體、藥用鹽。

本申請還提供用于制備本申請化合物或其互變異構體、藥用鹽的方法和中間體。

本申請還提供藥物組合物，其包含藥用載體和至少一種本申請化合物或其互變異構體、藥用鹽。

本申請化合物可用于治療和/或預防與SGLT-2相關的多種疾病或障礙，例如糖尿病及相關病狀、與糖尿病相關的微血管并發癥、與糖尿病相關的大血管并發癥、心血管疾病、代謝綜合征及其組成病狀、葡萄糖代謝障礙、肥胖癥及其它疾病。

本申請化合物可用在療法中。

本申請化合物可用于制備用于治療和/或預防與SGLT-2相關的多種疾病或障礙的藥物。

本申請化合物可單獨使用、與本申請其它化合物聯用或與一種或多種其它藥劑聯用。

具體實施方式

I.本申請化合物