[發明專利]一種高純度加米霉素的合成方法

在審

• 申請號: 201711193759.6
• 申請日: 2017-11-24
• 公開（公告）號: CN107722084A
• 公開（公告）日: 2018-02-23
• 發明（設計）人: 鄧菲;康彥;劉沖;徐秋霞;段鵬;王艷艷;楊琳;王海;張云茜;王紅霄;路美玉
• 申請（專利權）人: 華北制藥集團動物保健品有限責任公司
• 主分類號: C07H17/00
• 分類號: C07H17/00;C07H1/00
• 代理公司: 石家莊國域專利商標事務所有限公司13112
• 代理人: 劉曉敏,蘇艷肅

技術領域

本發明涉及一種大環內酯類獸用抗生素藥的制備方法，具體涉及一種高純度加米霉素的合成方法。

背景技術

加米霉素(英文名Gamithromycin，分子式：C₄₀H₇₆N₂O₁₂，分子量：777.04)，化學名為(2R,3S,4R,5S,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-13-[(2,6-二脫氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核-己吡喃糖基)氧]-2-乙基-3，4，10-三羥-3,5,8,10,12,14-六甲基-7-丙基-11-[[3,4,6-三脫氧-3-(二甲氨基)-β-D-木-己吡喃糖基]氧]-1-氧雜-7-氮雜環十五烷-15-酮，為白色或類白色結晶性粉末，無臭，味苦、略有引濕性，在三氯甲烷中極易溶解，在甲醇、稀鹽酸中易溶，在乙醇中溶解，在乙腈中略溶，在水中幾乎不溶。

加米霉素為15元環的半合成氮雜大環內酯類獸用抗生素，其主要通過與細菌核糖體50S亞基結合，阻止多肽鏈延長，從而抑制細菌蛋白質的合成。體外試驗數據表明，加米霉素對溶血性曼氏桿菌、多殺性巴氏桿菌、胸膜肺炎放線菌、副豬嗜血桿菌、鏈球菌、金黃色葡萄球菌、腸球菌及支原體等有抑殺作用。加米霉素用于食用動物，具有抗菌譜廣、抗菌活性較強、單次給藥、吸收迅速、半衰期長、生物利用度高等諸多優點，符合我國獸用專用藥的發展趨勢，具有良好的臨床應用價值和市場前景。

目前，現有的制備加米霉素的方法有很多，其中較為常用的方法是以9-脫氧-9-同型紅霉素A(E)肟為原料，在堿性催化劑的作用下構型轉化生成9-脫氧-9-同型紅霉素A(Z)肟，再經貝克曼重排反應生成紅霉素亞胺醚的混合物，然后經過硼氫化鈉還原生成9-脫氧-8α-氮雜-8α-同型紅霉素，再經還原胺化反應制得加米霉素。該合成方法中以9-脫氧-9-同型紅霉素A(E)肟為起始原料，只需進行四步反應即可得到加米霉素，減少了反應周期，降低了單位成本。但是該合成方法所得產品的純度較低，質量不夠穩定，且后處理操作復雜繁瑣，需要經過多次柱層析進行終產物的純化，難以進行工業化生產。

發明內容

本發明的目的就是提供一種高純度加米霉素的合成方法，以解決現有加米霉素制備方法所得產品純度低且難以實現工業化的問題。

本發明的目的是這樣實現的，一種高純度加米霉素的合成方法，包括如下步驟：

(1)構型轉化：室溫條件下，以水為反應溶劑，硫氰酸E-紅霉素肟鹽酸鹽在氫氧化鋰的作用下反應，反應液經后處理，得到Z-紅霉素肟；反應式為：

硫氰酸E-紅霉素肟鹽酸鹽中的紅霉素基團為加米霉素的顯著結構組成，該鹽是合成阿奇霉素、羅紅霉素、克拉霉素等藥物的重要中間體，目前已實現工業化生產，價廉易得，降低了生產成本。

(2)貝克曼重排：將Z-紅霉素肟溶于丙酮中，丙酮與Z-紅霉素肟的體積質量比為4～10mL∶1g，依次加入吡啶和對苯磺酰氯的丙酮溶液，吡啶與Z-紅霉素肟的體積質量比為0.2-1.0mL∶1g，加畢，于0～10℃條件下反應2～6h，反應結束后，用二氯甲烷和水沖稀反應液，調PH至9～11，分液，水層用二氯甲烷萃取，合并有機層，干燥，加入異丙醇，濃縮，至有固體出現，降溫至室溫，攪拌冷析1～5h，過濾，干燥，得到淡黃色固體；反應式為：

式中，2A為9-脫氧-6-脫氧-6,9-亞胺醚-(8a-氮雜-8a)-紅霉素，2B為9-脫氧-6-脫氧-9,12-亞胺醚-(8a-氮雜-8a)-紅霉素，2C為9-羰基-8a-氮雜-8a-同型紅霉素，其中2A和2B為該反應的目標產物。反應階段，吡啶充當堿性試劑，有利于反應的進行和后處理；后處理階段，采用異丙醇進行重結晶，有效地去除了Z-紅霉素肟、2C和溶劑，避免了溶劑殘留和Z-紅霉素肟向后續工藝的引入，純化了產品，使亞胺醚質量更好，純度更高。

(3)還原反應：將步驟(2)中得到的淡黃色固體溶于甲醇中，分批加入硼氫化鈉，于-5～5℃反應8～20h，反應結束后，用冷水沖稀反應液，加入二氯甲烷，攪拌條件下，滴加濃鹽酸調PH至2～4，攪拌10～30min后，用氫氧化鈉溶液調PH至8～10，分出二氯甲烷層，干燥，濃縮至干，再用異丙醇進行重結晶，過濾，得母液和濾餅，濾餅再用異丙醇回流打漿處理，過濾，干燥，得白色固體；反應機理為：