[發(fā)明專利]銀杏內(nèi)酯組合物的醫(yī)藥用途

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201711190371.0
• 申請(qǐng)日: 2017-11-24
• 公開（公告）號(hào): CN107929282B
• 公開（公告）日: 2020-06-16
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 蕭偉;劉秋;王振中;許治良;周軍;周建明;李芳;章晨峰;王團(tuán)結(jié);胡晗緋
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 江蘇康緣藥業(yè)股份有限公司
• 主分類號(hào): A61K31/365
• 分類號(hào): A61K31/365;A61P25/28
• 代理公司: 北京律和信知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 11446
• 代理人: 武玉琴;鮑曉芳

本發(fā)明提供了銀杏內(nèi)酯組合物在制備預(yù)防/治療額顳葉失智癥藥物中的應(yīng)用。通過實(shí)驗(yàn)證明銀杏內(nèi)酯組合物劑量依賴性抑制額顳葉失智癥患者外周血淋巴細(xì)胞的活力，抑制淋巴細(xì)胞中TDP?43蛋白的磷酸化，從而可通過抑制TDP?3蛋白磷酸化促進(jìn)活化的TDP?43蛋白由胞漿到胞核移位，減少胞漿中TDP?43蛋白的積累，以及通過降低淋巴細(xì)胞中CDK6蛋白的表達(dá)從而抑制細(xì)胞增殖。同時(shí)實(shí)驗(yàn)還證明銀杏內(nèi)酯組合物劑量依賴性抑制依他尼酸EA誘導(dǎo)損傷的人神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞的增殖，抑制細(xì)胞中TDP?43蛋白的磷酸化和降低細(xì)胞中CDK6蛋白的表達(dá)。因此，銀杏內(nèi)酯組合物具有制備成緩解額顳葉失智癥藥物的作用與應(yīng)用價(jià)值。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，特別是涉及銀杏內(nèi)酯組合物在治療/預(yù)防額顳葉失智癥中的應(yīng)用。

背景技術(shù)

額顳葉失智癥(frontotemporal lobar degeneration，F(xiàn)TLD)是一種隱匿起病、進(jìn)行性的神經(jīng)退行性疾病，是僅次于阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)的第二大常見的早發(fā)型癡呆類型，臨床上以進(jìn)行性行為改變、額葉執(zhí)行功能損害和(或)語言障礙為主要特點(diǎn)。FTLD分為三種主要的臨床綜合征：行為變異型FTLD、語義性癡呆和進(jìn)行性非流利型失語。而依據(jù)腦中沉積的蛋白包涵體的主要成分進(jìn)行劃分，50％患者屬于泛素陽性包涵體額顳葉變性(ubiquitin-positive，tau-，andα-synuclein-negativefrontotemporaldementia，F(xiàn)TLD-U now referred to as FTLD-TDP)，其蛋白包涵體中的主要病理蛋白是反式激活-反應(yīng)性DNA結(jié)合蛋白-43(transactive response DNA-binding protein of 43kuTDP-43)。FTLD發(fā)病年齡相對(duì)較早，在60歲和70歲達(dá)到高峰，且進(jìn)展較快，迄今無治療FTLD的特異性藥物，給患者家屬及照料者增加了很多負(fù)擔(dān)。

TDP-43是由TARDBP編碼的高度保守的核蛋白，具有DNA/RNA結(jié)合能力的多功能蛋白，參與轉(zhuǎn)錄抑制、RNA剪接和應(yīng)激反應(yīng)過程中的RNA代謝。TDP-43是肌萎縮性側(cè)索硬化癥(amyotrophic lateral sclerosis，ALS)和泛素陽性包涵體額顳葉變性中細(xì)胞內(nèi)泛素化包涵體的主要蛋白質(zhì)。除了ALS和FTLD-TDP外，病理性TDP-43被發(fā)現(xiàn)還存在于其他多種神經(jīng)退行性疾病中，包括路易體病、Guam-帕金森綜合征、皮質(zhì)基底節(jié)變性、AD、佩里綜合征和海馬硬化癥(hippocampal sclerosis，HS)等，因此，目前認(rèn)為TDP-43是神經(jīng)退行性疾病的主要病理學(xué)標(biāo)志蛋白。神經(jīng)病理學(xué)和遺傳學(xué)的證據(jù)表明，TDP-43是額顳葉變性病理中泛素化胞漿包涵體的主要蛋白，也是與生長因子顆粒蛋白前體(progranulin，GRN)基因突變有關(guān)的的神經(jīng)病理學(xué)標(biāo)志。生理狀態(tài)下TDP-43主要定位于胞核，在FTLD病理情況下，TDP-43在Ser409/410位點(diǎn)被過度磷酸化，且由胞核移位至胞質(zhì)。磷酸化的TDP-43蛋白可調(diào)節(jié)依賴細(xì)胞周期蛋白的激酶6(CDK-6)的表達(dá)，改變細(xì)胞周期，導(dǎo)致細(xì)胞的增殖活化，最終引起細(xì)胞損傷。同時(shí)，已有研究報(bào)道表明，激活的CDK-6通路可通過降低細(xì)胞中線粒體的通透性，抑制細(xì)胞色素C由線粒體到胞漿的釋放以及降低凋亡執(zhí)行蛋白的活性等途徑抑制FTLD-TDP患者外周血淋巴細(xì)胞的凋亡從而刺激淋巴細(xì)胞的增殖活化。因此，F(xiàn)TLD-TDP患者外周血淋巴細(xì)胞模型成為深入研究FTLD疾病病理機(jī)制以及評(píng)價(jià)治療FTLD的新型藥物藥效活性的簡單且可靠的平臺(tái)。有大量證據(jù)表明，活性氧(ROS)和氧化應(yīng)激與許多神經(jīng)退行性疾病包括ALS有關(guān)，且谷胱甘肽耗竭增強(qiáng)細(xì)胞的氧化應(yīng)激谷胱甘肽耗竭誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激能夠?qū)е耇DP-43C-末端在Ser403/404和409/410位點(diǎn)的磷酸化，C-末端片段，在NSC34細(xì)胞和原代皮層神經(jīng)元胞漿中分布。有研究表明EA能夠通過上述機(jī)制誘導(dǎo)TDP-43病理改變。

銀杏葉提取物是目前國際上使用最為廣泛的中藥提取物之一，其中銀杏內(nèi)酯是銀杏葉提取物及其制劑主要的藥效活性成分，具有拮抗血小板活化聚集、降脂、抗炎、抗過敏、抗腫瘤、保護(hù)神經(jīng)系統(tǒng)等廣泛的藥理作用。目前還未見銀杏葉提取物能對(duì)額顳葉失智癥具有治療或預(yù)防作用的相關(guān)報(bào)道。