[發明專利]N?芐基苦參酰甘氨酸的合成方法

在審

• 申請號: 201711189435.5
• 申請日: 2017-11-24
• 公開（公告）號: CN107936020A
• 公開（公告）日: 2018-04-20
• 發明（設計）人: 張淑芬
• 申請（專利權）人: 陜西啟源科技發展有限責任公司
• 主分類號: C07D471/16
• 分類號: C07D471/16;A61P35/00
• 代理公司: 西安億諾專利代理有限公司61220
• 代理人: 張建

1.一種N-芐基苦參酰甘氨酸的合成方法，其特征在于，包括以下步驟：

第一步，甘氨酸甲酯鹽酸鹽的制備稱取甘氨酸3g，加入無水甲醇150mL，65℃～70℃油浴加熱，持續通入干燥的Hcl氣體，約60min甘氨酸全部溶解，繼續通Hcl氣體l5min，停止反應，減壓濃縮，殘留物加丙酮攪拌，得白色固體4．93g；

第二步，N-芐基苦參酸的制備，稱取苦參堿2.48g于250mL圓底燒瓶中，加入10％的氫氧化鈉，攪拌下回流反應，檢測反應進程，待反應完全，冰浴下用20％的硫酸溶液調pH=7～8，減壓濃縮，殘留物用甲醇加熱溶解，趁熱抽濾，濾液減壓濃縮至1/4量，加入丙酮，劇烈攪拌，析出沉淀，抽濾，得白色固體苦參酸2.23g，取苦參酸1.33g、碳酸鉀1.38g于50mL圓底燒瓶中，加入20mL N-N二甲基甲酰胺，加熱至70℃-75℃，緩慢滴加3mL氯芐，在此溫度下繼續反應，檢測反應進程，4 h反應完全，停止反應，抽濾，濾液用石油醚萃取，有機相用飽和氯化鈉洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓蒸餾回收石油醚，得白色粉末芐基苦參酸芐酯1.68g；

取芐基苦參酸芐酯1.12 g溶于20mL飽和NaoH乙醇液中，回流反應，檢測反應進程，2 h反應完全，停止反應，冷卻，用20％的硫酸調pH至中性，減壓蒸餾，殘留物加水溶解，用乙酸乙酯萃取3次，水層減壓濃縮至于，用丙酮熱溶，抽濾除去無水硫酸鈉；濾液減壓濃縮至干，得淡黃色固體0.78g；

第三步，N-芐基苦參酰甘氨酸甲酯的制備，取N-芐基苦參酸356mg、甘氨酸甲酯鹽酸鹽150mg、4-二甲基吡啶120mg溶解于25mL無水二氯甲烷中，攪拌，冰浴下滴加碳化二亞胺，滴完后撤去冰浴，繼續室溫攪拌，檢測反應進程，反應完全，濃縮，柱層析，得無色透明油狀物350mg；

第四步，N-芐基苦參酰甘氨酸的合成，取N-芐基苦參酰苗氨酸甲酯，用丙酮溶解，滴加4％Na0H溶液至反應液pH為1l，室溫攪拌反應，檢測反應進程，反應完畢，加25％稀硫酸調pH至8～9，減壓濃縮，加水溶解，用乙酸乙酯洗滌，水層減壓濃縮，殘留物用甲醇溶解，冷卻，過濾除去不溶物，濾液減壓濃縮，得白色固體N-芐基苦參酰甘氨酸。

2.如權利要求1所述N-芐基苦參酰甘氨酸的合成方法，其特征在于，所述第三步中柱層析所使用的展開劑為二氯甲烷和甲醇，二氯甲烷和甲醇之比為20：1。