[發(fā)明專(zhuān)利]一種尿囊素合成母液的綜合利用方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201711185310.5
• 申請(qǐng)日: 2017-11-23
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN107805222B
• 公開(kāi)（公告）日: 2020-07-17
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 李建生;劉炳光;趙洋
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 天津市職業(yè)大學(xué)
• 主分類(lèi)號(hào): C07D233/78
• 分類(lèi)號(hào): C07D233/78
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• 代理人: 暫無(wú)信息

本發(fā)明涉及一種尿囊素合成母液的綜合利用方法,將其作為原料與苯酚和乙醛酸反應(yīng)合成藥物中間體對(duì)羥基苯海因，以原料苯酚計(jì)的對(duì)羥基苯海因合成摩爾收率為67%?70%。本發(fā)明解決了尿囊素生產(chǎn)過(guò)程中的環(huán)境污染的問(wèn)題，節(jié)省了廢液處理費(fèi)用，降低了尿囊素和對(duì)羥基苯海因的生產(chǎn)成本。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種尿囊素合成母液的綜合利用方法,特別是利用其作為原料合成藥物中間體對(duì)羥基苯海因，從而實(shí)現(xiàn)綜合利用和減少?gòu)U棄物排放的方法，屬于醫(yī)藥化工領(lǐng)域。

背景技術(shù)

尿囊素(allantoin)，化學(xué)名稱(chēng)為5-脲基乙內(nèi)酰尿或5-脲基海因，在醫(yī)藥領(lǐng)域用作皮膚創(chuàng)傷愈合劑，用作治療胃病、糖尿病和肝硬化等疾病的藥物組分；在農(nóng)業(yè)方面可作為植物生長(zhǎng)調(diào)節(jié)劑、葉面肥和復(fù)肥組分；在日用化工領(lǐng)域作為化妝品、牙膏和洗發(fā)膏中營(yíng)養(yǎng)添加劑。工業(yè)上尿囊素采用乙醛酸和尿素在強(qiáng)酸催化下進(jìn)行縮合反應(yīng)生產(chǎn)，報(bào)道的合成收率約60%，實(shí)際生產(chǎn)收率僅40%-55%。由于反應(yīng)中需要加入成倍過(guò)量的尿素和大量強(qiáng)酸，廢液處理成本很高，造成嚴(yán)重環(huán)境污染，沒(méi)有提出經(jīng)濟(jì)合理的處理方法，限制了尿囊素的規(guī)?；a(chǎn)。

對(duì)羥基苯海因（4-Hydroxyphenyl hydantoin），是制備羥氨芐青霉素和羥氨芐頭孢菌素的重要原料，工業(yè)上由乙醛酸、苯酚和尿素在強(qiáng)酸性條件下進(jìn)行縮合反應(yīng)得到，摩爾收率以乙醛酸計(jì)為60%-65%，原料成本是市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)的關(guān)鍵因素，生產(chǎn)企業(yè)需要開(kāi)發(fā)低成本的替代原料。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是提供一種尿囊素合成母液的綜合利用方法,利用其作為原料合成藥物中間體對(duì)羥基苯海因。尿囊素的合成反應(yīng)是分二步進(jìn)行的，首先是一個(gè)乙醛酸分子和二個(gè)尿素分子在強(qiáng)酸催化下進(jìn)行縮合反應(yīng)生成二脲基乙酸，然后是二脲基乙酸分子中的羧基與脲基中的一個(gè)氨基?；森h(huán)生成尿囊素，同時(shí)還存在尿囊素進(jìn)一步水解和聚合的副反應(yīng)。

本發(fā)明中尿囊素合成母液主要成分和質(zhì)量組成為：尿素15%-21%、二脲基乙酸3%-5%、尿囊素0.6%-1.5%、海因4%-6%、低聚物1%-2%和無(wú)機(jī)強(qiáng)酸10%-25%，其余為水。尿素是尿囊素合成中加入的過(guò)量反應(yīng)原料；二脲基乙酸是乙醛酸和尿素反應(yīng)生產(chǎn)的中間體；尿囊素是溶解在母液中的反應(yīng)產(chǎn)物；海因是尿囊素在酸性條件下的水解產(chǎn)物；低聚物是二脲基乙酸和尿囊素進(jìn)一步縮合形成的復(fù)雜化合物；無(wú)機(jī)強(qiáng)酸是縮合反應(yīng)的催化劑，主要是鹽酸、硫酸、硝酸、固體酸或其混合物。尿囊素合成母液的主要成分與采用乙醛酸、苯酚和尿素在無(wú)機(jī)強(qiáng)酸催化下合成藥物中間體對(duì)羥基苯海因有相似之處，其中，原料尿素和無(wú)機(jī)強(qiáng)酸是完全相同的，二脲基乙酸、尿囊素、海因原理上可以代替乙醛酸和尿素原料與苯酚反應(yīng)生成對(duì)羥基苯海因。

發(fā)明人利用長(zhǎng)期開(kāi)展尿囊素和對(duì)羥基苯海因合成優(yōu)化改進(jìn)的經(jīng)驗(yàn)，將尿囊素合成母液作為原料直接合成對(duì)羥基苯海因或摻入對(duì)羥基苯海因合成反應(yīng)液中，實(shí)現(xiàn)了尿囊素合成母液的綜合利用，采取的技術(shù)方案和具體措施是：

（1）在帶攪拌器的玻璃反應(yīng)器中加入尿囊素合成母液，然后加入苯酚固體，攪拌溶解，控制原料投料摩爾比為：苯酚：尿素=1:1.5-4.5；

（2）將反應(yīng)液加熱到70-90℃下反應(yīng)4-6h，使反應(yīng)液中的二脲基乙酸、尿囊素、海因、低聚物分別與苯酚進(jìn)行縮合反應(yīng)生成對(duì)羥基苯海因；

（3）在70-80℃下向反應(yīng)液中滴加乙醛酸溶液，在6-9h內(nèi)滴加完成，控制原料投料摩爾比為：苯酚：乙醛酸=1：0-0.75，使乙醛酸與反應(yīng)液中的苯酚和尿素進(jìn)行縮合生成對(duì)羥基苯海因；

（4）將反應(yīng)液在80-95℃下進(jìn)行保溫反應(yīng)4-6h，使生成對(duì)羥基苯海因的縮合反應(yīng)進(jìn)行完全；

（5）將反應(yīng)液冷卻到15-25℃，使生成的對(duì)羥基苯海因結(jié)晶出來(lái)，真空過(guò)濾分離對(duì)羥基苯海因結(jié)晶，用50-60℃熱水清洗結(jié)晶至中性和無(wú)粘性，105℃下干燥對(duì)羥基苯海因結(jié)晶得成品，以投入原料苯酚計(jì)的摩爾收率為67%-70%；

（6）將反應(yīng)母液濃縮后進(jìn)一步處理和用于高分子樹(shù)脂制造。