[發(fā)明專利]廣藿香酮衍生物及其制備方法和用途

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201711184338.7
• 申請(qǐng)日: 2017-11-23
• 公開（公告）號(hào): CN107827852B
• 公開（公告）日: 2021-08-20
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 彭成;韓波;王彪;黃維;李想;趙倩;何享鴻
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 成都中醫(yī)藥大學(xué)
• 主分類號(hào): C07D309/36
• 分類號(hào): C07D309/36;A61K31/366;A61P31/04
• 代理公司: 成都高遠(yuǎn)知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 51222
• 代理人: 李高峽;張娟

本發(fā)明提供了一種如式Ⅰ所示的廣藿香酮衍生物、或其溶劑合物、或其藥學(xué)上可接受的鹽，本發(fā)明還提供了廣藿香酮衍生及制備方法和用途。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，本發(fā)明提供的廣藿香酮衍生物對(duì)葡萄球菌等致病菌有良好的抑制活性，能有效的抑制細(xì)菌的生長(zhǎng)，還能夠有效的對(duì)抗耐甲氧西林耐藥菌，可以用于治療細(xì)菌感染性疾病的藥物，為臨床用藥提供了一種新的思路和選擇。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于藥物合成領(lǐng)域，具體涉及一種廣藿香酮及其制備方法和抗菌用途。

背景技術(shù)

中藥廣藿香具有調(diào)節(jié)胃腸道功能、抗菌、抗炎、鎮(zhèn)痛和解熱等多種生理活性，其中抗菌作用備受關(guān)注。廣藿香酮(pogostone)是廣藿香揮發(fā)油提取物中的主要成分之一，體外和體內(nèi)試驗(yàn)均表明其具有良好的抗菌性能。

四硝季戊四醇還原酶(pentaerythritol tetranitrate reductase，sc PDB數(shù)據(jù)庫(kù)編號(hào)：P71278) 是廣藿香酮抗菌作用網(wǎng)絡(luò)中的關(guān)鍵靶點(diǎn)。廣藿香酮的脫氫醋酸母核部分與靶標(biāo)蛋白之間通過(guò)氫鍵、π-π鍵以及范德華力等作用，形成了較好的結(jié)合；然而廣藿香酮側(cè)鏈則處于一個(gè)較大的疏水空腔，藥物分子該部分與靶點(diǎn)結(jié)合并不緊密，影響其抗菌性能。

對(duì)廣藿香酮側(cè)鏈修飾是提高其抗菌活性的一個(gè)方法(參見Zheng-wei Tang,etal. Cytotoxic and antibacterial activities of the analogues ofpogostone.Fitoterapia 106(2015) 41-45.)。目前廣藿香酮衍生物的抗菌活性還有待進(jìn)一步提高。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于通過(guò)對(duì)廣藿香酮的側(cè)鏈進(jìn)行修飾，以提高其抗菌活性。

一種如式Ⅰ所示的廣藿香酮衍生物、或其溶劑合物、或其藥學(xué)上可接受的鹽：

其中，R為

R₁、R₂分別表示苯環(huán)上的0～1取代，R₁、R₂分別獨(dú)立地選自氫、鹵素、C₁～C₄烷基、 C₁～C₄烷氧基、羥基、羧基或鹵素。

進(jìn)一步地，R₁、R₂選自氫、鹵素、甲基或甲氧基。

進(jìn)一步地，R₁、R₂為相同基團(tuán)或不同基團(tuán)。

進(jìn)一步地，所述化合物為：

進(jìn)一步地，化合物1的熔點(diǎn)為121～124℃，化合物2的熔點(diǎn)為185～188℃，化合物3的熔點(diǎn)為227～230℃，化合物4的熔點(diǎn)為132～135℃，化合物5的熔點(diǎn)為89～92℃，化合物6的熔點(diǎn)為115～119℃，化合物7的熔點(diǎn)為123～125℃，化合物8的熔點(diǎn)為108～112℃，化合物9的熔點(diǎn)為230℃。

一種上述化合物的制備方法，其特征在于：包括如下步驟：將脫氫醋酸、α,β不飽和醛、仲胺催化劑和有機(jī)酸一起加入有機(jī)溶劑中，于50～70℃攪拌反應(yīng)，反應(yīng)10～12h，薄層色譜檢驗(yàn)完全反應(yīng)后，冷至室溫，硅膠層析，洗脫液洗脫，除溶劑，重結(jié)晶，干燥。

進(jìn)一步地，所述α,β不飽和醛選自肉桂醛、鹵代肉桂醛、甲基代肉桂醛、乙基代肉桂醛、甲氧基代肉桂醛。

所述的鹵代肉桂醛、甲基代肉桂醛、乙基代肉桂醛、甲氧基代肉桂醛是指肉桂醛中的一個(gè)或多個(gè)氫分別被鹵素、甲基、乙基、甲氧基取代。

進(jìn)一步地，所述α,β不飽和醛選自肉桂醛、2-氟肉桂醛、2-氯肉桂醛、2-甲氧基肉桂醛、3-氟肉桂醛、4-氟肉桂醛、4-氯肉桂醛、4-溴肉桂醛、4-甲基肉桂醛。