[發明專利]一種伏立康唑中間體的制備方法

有效

• 申請號: 201711182100.0
• 申請日: 2017-11-23
• 公開（公告）號: CN107746388B
• 公開（公告）日: 2021-01-01
• 發明（設計）人: 王希林;余園園
• 申請（專利權）人: 江蘇恒盛藥業有限公司
• 主分類號: C07D249/08
• 分類號: C07D249/08
• 代理公司: 南京新慧恒誠知識產權代理有限公司 32424
• 代理人: 王月霞

本發明公開了一種伏立康唑中間體的制備方法，首先將2,4?二氟溴苯（化合物2）制備成格式試劑，然后和4?（2?氯乙酰基）嗎啉（化合物4）反應制備得到化合物2’?氯?2,4?二氟苯乙酮（化合物5），最后化合物5與1,2,4?三氮唑鈉反應得到伏立康唑中間體（化合物1），本發明原料廉價易得，反應條件溫和，對反應釜要求低，具有良好的工業化前景。

技術領域

本發明涉及一種伏立康唑中間體的制備方法，屬藥物合成技術領域。

背景技術

伏立康唑((2R,3S)-2-(2,4-二氟苯基)-3-(5-氟嘧啶-4-基)-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-丁醇)是由美國輝瑞(Pfizer)公司在21世紀初研制開發的一種新型廣譜抗真菌藥物，相比同類的三唑類抗真菌藥抗菌譜更廣。

目前報道的合成伏立康唑的方法大多都是通過關鍵中間體2'4'-二氟

-2-[1-(1H-1,2,4-三唑基)]苯乙酮與4-氯-6-乙基-5-氟嘧啶或者4-(1-溴代乙基)-5-氟-6-氯嘧啶反應生成伏立康唑消旋體，再使用手性拆分得到伏立康唑。

(US5567817,US5278175，WO06065726，WO07013096)。

傳統的伏立康唑中間體2'4'-二氟-2-[1-(1H-1,2,4-三唑基)]苯乙酮合成路線如下：

該方法采用二氟苯和氯代乙酰氯在三氯化鋁的條件下進行F-C反應生成中間體5，中間體5然后再與三氮唑反應生產化合物1，在生產過程中，該路線涉及到大量三氯化鋁的使用，三氯化鋁在使用過程中會產生大量的酸性氣體，對反應釜的腐蝕很強，不適合用于工業生產。

另外一種的合成路線如下：

該方法首先將溴代乙酸甲酯和三氮唑反應生成化合物7，化合物7與嗎啡啉縮合生成化合物8。化合物8最后與格式試劑反應生成化合物1。該路線在制備化合物7的步驟中，需要在強堿性條件下反應，在該條件下，溴代乙酸甲酯容易水解成溴代乙酸，產生大量的溴代乙酸雜質，導致反應雜質很多，且化合物7和化合物8需要精餾，這在工業生產中并不容易實現，因此，開發一種新的合成方法對于該中間體的工業生產有重要的意義。

發明內容

本發明的目的是提供一種伏立康唑中間體的制備方法，該方法合成條件簡單，對于生產設備要求低，收率高。

為了實現上述目的，本發明采用的技術方案為：

一種伏立康唑中間體(2'4'-二氟-2-[1-(1H-1,2,4-三唑基)]苯乙酮)的制備方法，首先將2,4-二氟溴苯(化合物2)制備成格式試劑，然后和4-(2-氯乙酰基)嗎啉(化合物4)反應制備得到化合物2’-氯-2,4-二氟苯乙酮(化合物5)，最后化合物5與1,2,4-三氮唑鈉反應得到伏立康唑中間體(化合物1)。合成路線見下式所示：

步驟I(化合物3和化合物4制備化合物5的步驟)中采用的溶劑為甲基叔丁基醚、甲苯、四氫呋喃、甲基四氫呋喃、乙醚中的一種或者幾種組合，反應溫度為0～40℃，反應時間為2～8h。

所述化合物3和化合物4的摩爾比例為1：(1～3)。

步驟II(化合物5和化合物6制備化合物1的步驟)中采用的溶劑為甲苯、DMF、二氧六環、DMSO、四氫呋喃中的一種或者幾種組合，反應溫度為20～120度，反應時間為12～48h。

所述的化合物5和化合物6的摩爾比例為1：(1～5)。