[發明專利]一種吉非替尼藥物組合物及其制備方法

有效

• 申請號: 201711181774.9
• 申請日: 2017-11-23
• 公開（公告）號: CN108096251B
• 公開（公告）日: 2021-11-16
• 發明（設計）人: 郭辰寧;潘凱;劉凱
• 申請（專利權）人: 江蘇恒瑞醫藥股份有限公司
• 主分類號: A61K31/5377
• 分類號: A61K31/5377;A61K9/20;A61K9/48;A61K47/32;A61K47/34;A61P35/00;A61P35/04
• 代理公司: 北京戈程知識產權代理有限公司 11314
• 代理人: 程偉

本發明涉及一種吉非替尼藥物組合物及其制備方法。具體而言，本發明涉及一種含有藥物活性成分和親水性共聚物的組合物，所述的藥物活性成分為吉非替尼或其可藥用鹽或其溶劑合物，其中所述的親水性共聚物能抑制藥物組合物中活性成分在體內由于pH值的變化而發生的沉降現象，并提高藥物活性劑的體內生物利用度。

技術領域

本發明屬于藥物制劑領域，具體涉及一種吉非替尼藥物組合物。

背景技術

吉非替尼是表皮生成因子受體(EGFR)咯氨酸激酶抑制劑，化學名N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-嗎啉丙氧基)喹唑啉-4-胺，結構如下：

目前吉非替尼已以片劑形式上市，適用于治療既往接受過化學治療或不適于化療的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌(NSCLC)，商品名為易瑞沙。

CN1326569C公開了含有吉非替尼和水溶性纖維素醚或其酯的藥物組合物，其中水溶性纖維素醚或其酯可以防止吉非替尼沉淀，改善吉非替尼在腸道中的溶解度，提高生物利用度。

CN103845335A公開了在吉非替尼制劑中加入聚丙烯酸樹脂類物質，以降低藥物中吉非替尼沉淀，且該制劑具有良好的溶出和穩定性。

但是前述方法僅能在一定程度上減緩吉非替尼在中性條件下的析出，這種程度的減慢在臨床使用中并不能達到提高吉非替尼生物利用度的作用，且產品批間均一不好，不利于發揮減緩吉非替尼析出的作用。

因此，提供一種新吉非替尼藥物組合物，以降低吉非替尼由于胃腸道間pH值變化而導致其從溶液中沉淀出來的速率，延長在溶液中的保留時間，提高或改進其藥代動學，對于藥物研究人員是一種挑戰。

發明內容

本發明提供一種藥物組合物，含有活性成分吉非替尼或其可藥用鹽或其溶劑合物，和親水性共聚物，其中親水性共聚物可以確保活性劑在進入腸道后維持較長時間不從溶液中析出，延長在溶液中的保留時間，且提高或改進其藥代動力學，以及減低患者間活性劑的生物利用度和/或血漿濃度的差異。進一步地，本發明所述親水性共聚物選自聚乙烯吡咯烷酮共聚物、丙烯酸乙酯共聚物、聚乙烯醇共聚物中至少一種，優選為聚乙烯吡咯烷酮的共聚物。

在實施例中，本發明所述的活性成分的含量10～74％，可為10、12、15、17、20、22、25、27、30、33、35、38、40、42、45、47、50、53、55、57、60、65、67、70、72、74％，優選為30～60％，以藥物組合物重量計；在具體實驗例中，本發明所述的活性成分重量為50mg和250mg。

進一步地，本發明所述聚乙烯吡咯烷酮共聚物為聚乙烯吡咯烷酮/醋酸乙烯酯共聚物(又稱為共聚維酮，例如商品名為Kollidon VA 64和Plasdone S630的共聚維酮)。優選地，親水性共聚物的用量為藥物組合物重量的0.01％～20％，優選0.1％～15％，更優選0.1～10％，以藥物組合物重量計，在具體實施例中，可為0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.5、2.0、2.5、3.0、3.5、4.0、4.5、5.0、5.5、6.0、6.5、7.0、7.5、8.0、8.5、9.0、9.5、10％。

本發明所述藥物組合物還含有藥用輔料，這些藥用輔料種類為本技術領域人員所公知，選自填充劑、崩解劑、粘合劑、潤滑劑、潤濕劑中的至少一種