[發明專利]一種載去甲斑蝥酸介孔二氧化硅納米粒及其制備方法

有效

• 申請號: 201711167816.3
• 申請日: 2017-11-21
• 公開（公告）號: CN109806229B
• 公開（公告）日: 2020-09-01
• 發明（設計）人: 劉敏臣
• 申請（專利權）人: 浙江大學
• 主分類號: A61K9/14
• 分類號: A61K9/14;A61K31/34;A61K47/04;A61P35/00
• 代理公司: 杭州天勤知識產權代理有限公司 33224
• 代理人: 胡紅娟

本發明公開了一種載去甲斑蝥酸介孔二氧化硅納米粒，其制備方法包括共沉淀法制備氨基改性介孔二氧化硅、以及靜電吸附載入去甲斑蝥酸制備DM?NCTD@NH₂?MSN的步驟。本發明制備的DM?NCTD@NH₂?MSN具有明顯的緩釋效果和長效抑瘤作用，作為DM?NCTD腫瘤靶向遞藥系統具有較好的應用前景。

技術領域

本發明涉及藥物制劑領域，具體涉及一種載去甲斑蝥酸介孔二氧化硅納米粒及其制備方法。

背景技術

去甲斑蝥素(Norcantharidin，NCTD)，是根據鞘翅目芫青科昆蟲斑蝥的抗癌有效成分斑蝥素(cantharidin，CTD)的化學結構，去除1、2位甲基，人工合成而得，是當前國際上第一個有升高白細胞作用的抗癌藥物，也是我國首次合成的抗腫瘤藥物。NCTD具有較強的抗腫瘤活性，且抑瘤譜廣，其在臨床上主要用于治療消化道腫瘤，尤其是原發性肝癌。其在體內外以開環水解的形式穩定存在，即去甲斑蝥酸(Diacid metabolite ofnorcantharidin，DM-NCTD)。盡管DM-NCTD在治療作用方面具有很大潛力，但DM-NCTD的消除半衰期很短，甚至較高劑量都無法保持其在體內的藥物濃度。因此，限制了其抗腫瘤的臨床應用。

介孔二氧化硅納米粒(mesoporous silica nanoparticles，MSNs)是一種新型的無機介孔材料，具有比表面積和孔容大，介孔結構高度有序，能夠實現緩釋長效釋放藥物；同時，其內外表面存在大量易于修飾的硅羥基，具有易載藥且生物相容性好等優點。考慮到NCTD水解后，以二元羧酸的形式存在，構建NH₂-MSNs對于提高在MSN的載藥量具有重要意義。

發明內容

本發明的目的在于提供一種載去甲斑蝥酸介孔二氧化硅納米粒及其制備方法，以解決去甲斑蝥酸在較高劑量情況下無法保持其在體內的藥物濃度的技術問題。

為了實現上述技術目的，本發明采用了以下技術方案：

一種載去甲斑蝥酸介孔二氧化硅納米粒的制備方法，包括：將氨基改性介孔二氧化硅納米粒(NH₂-MSNs)加入至載去甲斑蝥酸水溶液中，攪拌12～24h后，15000～20000r/min離心30～60min，除去游離的載去甲斑蝥酸(DM-NCTD)，經冷凍干燥，得DM-NCTD@NH₂-MSN，即所述的載去甲斑蝥酸介孔二氧化硅納米粒。

所述載去甲斑蝥酸水溶液的濃度為0.5～1.5mg/mL。

所述氨基改性介孔二氧化硅納米粒與載去甲斑蝥酸水溶液的投加比例為48～52mg：10mL。

優選地，所述的氨基改性介孔二氧化硅納米粒的制備方法如下：將十六烷基三甲基溴化銨(CTAB)溶于超純水中，調節pH至10～12，在70～80℃下攪拌0.5～1.5h后，將四乙氧基硅烷(TEOS)和氨丙基三乙氧基硅烷(APTES)的混合液滴入十六烷基三甲基溴化銨水溶液中，反應1～3h后，靜置熟化2～5h，15000～20000r/min離心30～60min，用酸性乙醇洗滌除去模板劑CTAB，再經洗滌，離心，冷凍干燥，即得所述的氨基改性介孔二氧化硅納米粒。

本發明利用共沉淀法一步合成氨基改性介孔二氧化硅納米粒，將TEOS和APTES混合后再加入到體系中，有效保證了反應體系的均一穩定，提高了合成產率，此方法制備的介孔二氧化硅納米粒內外表面兼有氨基，介孔有序，具有較大的比表面積和孔容，Zeta電位大于40mV，為載酸性DM-NCTD提供了良好條件。

所述十六烷基三甲基溴化銨、超純水、四乙氧基硅烷和氨丙基三乙氧基硅烷的投加比例為0.5g：40～45mL：1～2mL：0.5mL。

所述的酸性乙醇由無水乙醇和鹽酸以體積比為9～11：1配制而成。