[發(fā)明專利]水溶性含硝基銅卟啉及其水溶性Schiff堿銅卟啉配合物、其合成方法與應(yīng)用

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201711167427.0
• 申請(qǐng)日: 2017-11-21
• 公開（公告）號(hào): CN107987085B
• 公開（公告）日: 2021-02-02
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 哈斯其美格;肖朝虎;程燕;魏玉梅
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 西北民族大學(xué)
• 主分類號(hào): C07D487/22
• 分類號(hào): C07D487/22;C07F1/08;A61K31/555;A61P35/00
• 代理公司: 北京中恒高博知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11249
• 代理人: 呂玉博

本發(fā)明公開了一類含硝基銅卟啉及其Schiff堿配合物的合成方法與生物活性應(yīng)用，屬于化學(xué)應(yīng)用領(lǐng)域。本發(fā)明首先以官能團(tuán)修飾為主要手段，介紹了含硝基銅卟啉及其Schiff堿配合物的合成方法。其次介紹了其生物活性方面的應(yīng)用，包括與小牛胸腺DNA(CT?DNA)的相互作用及體外抗腫瘤的研究。此外，本發(fā)明通過改性的手段，將吡啶基陽離子引入到卟啉環(huán)上，大大增加了親油性卟啉化合物的親水性，溶解性的增大克服了卟啉衍生物的一大缺陷，使其抗癌性能顯著增高。通過對(duì)其與小牛胸腺DNA的相互作用及體外抗腫瘤的研究，初步認(rèn)為本發(fā)明中合成的這類新型的水溶性含硝基銅卟啉及其Schiff堿配合物具有較好的體外抗腫瘤活性。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明提供了一類新型水溶性含硝基銅卟啉及其水溶性Schiff堿銅卟啉配合物，以及其合成方法；本發(fā)明還涉及該類水溶性含硝基銅卟啉及其水溶性Schiff堿銅卟啉配合物與小牛胸腺DNA(CT-DNA)的相互作用及水溶性含硝基銅卟啉在體外抗腫瘤方面的應(yīng)用；屬于化學(xué)應(yīng)用領(lǐng)域。

背景技術(shù)

由四個(gè)吡咯環(huán)和四個(gè)次甲基橋聯(lián)起來的大共軛分子卟啉類化合物，其與DNA相互作用的研究已成為醫(yī)學(xué)研究的重要課題。研究表明，設(shè)計(jì)合成活性較高、毒副作用較低的抗腫瘤藥物分子，關(guān)鍵在于研究藥物分子與DNA的相互作用，其原因在于通過了解藥物作用機(jī)理及構(gòu)效關(guān)系、有助于進(jìn)行藥物體外篩選、結(jié)構(gòu)優(yōu)化。因此，研究DNA與卟啉類化合物相互作用為卟啉類抗癌藥物的探索及研究提供一定的基礎(chǔ)。卟啉類化合物由于具有良好的生物兼容性，對(duì)腫瘤組織有著特殊的親和力，能夠有效殺滅患者體內(nèi)惡性腫瘤細(xì)胞且無毒副作用，是臨床研發(fā)抗腫瘤類藥物重點(diǎn)關(guān)注領(lǐng)域及研發(fā)方向。但同時(shí)由于卟啉化合物具有較大的剛性空間構(gòu)型，使得其在水中的溶解度幾乎為零，這大大限制了卟啉化合物在醫(yī)學(xué)方面的應(yīng)用。吡啶基、磺酸基、氨基、羧基等大極性基團(tuán)具有良好的水溶性，將卟啉環(huán)與大極性基團(tuán)結(jié)合在一起，可以得到相應(yīng)的水溶性卟啉衍生物。水溶性陽離子卟啉被認(rèn)為是具有“雙重作用”的化合物，其原因在于水溶性陽離子卟啉化合物一方面能與帶有負(fù)電荷的水溶性DNA穩(wěn)定結(jié)合，另一方面可利用其光活性裂解DNA。另外，水溶性陽離子卟啉化合物也應(yīng)用于PDT、癌癥檢測(cè)、人造核酸酶、抑制病毒等領(lǐng)域，因此水溶性陽離子卟啉與DNA的相互作用及抗腫瘤活性研究成為近年來的研究熱點(diǎn)。

發(fā)明內(nèi)容

為了解決現(xiàn)有技術(shù)中存在的問題，本發(fā)明提供了一類水溶性含硝基銅卟啉及其水溶性Schiff堿銅卟啉配合物、其合成方法與應(yīng)用。

本發(fā)明提供水溶性含硝基銅卟啉及其水溶性Schiff堿銅卟啉配合物，其結(jié)構(gòu)式如下：

本發(fā)明的第二個(gè)目的是提供上述水溶性含硝基銅卟啉的合成方法，包括以下步驟：

(1)5，10，15-三-(4-吡啶)-20-(4-對(duì)硝基)苯基-卟啉的合成

稱取一定量的對(duì)硝基苯甲醛于三口燒瓶中，加入丙酸和丙酸酐的混合溶液，加熱攪拌，快速加入4-吡啶甲醛，再緩慢滴加溶于丙酸中的新蒸吡咯，10min內(nèi)加完，進(jìn)行回流反應(yīng)；反應(yīng)結(jié)束后，減壓蒸餾部分溶劑，在剩余溶劑中加入無水甲醇，室溫?cái)嚢韬蟮蜏胤胖靡欢螘r(shí)間至析出紫色沉淀，將紫色沉淀提純，即得5，10，15-三-(4-吡啶)-20-(4-對(duì)硝基)苯基-卟啉；

作為優(yōu)選，所述提純的具體方法為：

將紫色沉淀抽濾法粗提純后，用柱層析方法進(jìn)行進(jìn)一步提純，二氯甲烷和石油醚混合液作流動(dòng)相，不同體積比的二氯甲烷和乙醇的混合液做洗脫劑：第一洗脫劑是：二氯甲烷/乙醇的體積比為：100：0.5，第二洗脫劑是：二氯甲烷/乙醇的體積比為：100：1，第三洗脫劑是：二氯甲烷/乙醇的體積比為：100：2，第四洗脫劑是：二氯甲烷/乙醇的體積比為：35：1，第五洗脫劑是：二氯甲烷/乙醇的體積比為：25：1，收集第5色帶對(duì)應(yīng)產(chǎn)物；

(2)5，10，15-三甲基吡啶基-20-(4-對(duì)硝基)苯基-卟啉的合成