[發明專利]一種布洛芬拆分工藝及基于該拆分工藝的純化方法在審

申請號：	201711162554.1	申請日：	2017-11-21
公開（公告）號：	CN107954857A	公開（公告）日：	2018-04-24
發明（設計）人：	楊泓;劉麗華;竇春水;劉增花;朱偉偉	申請（專利權）人：	濰坊新益制藥技術有限公司
主分類號：	C07C51/42	分類號：	C07C51/42;C07C57/30
代理公司：	濟南誠智商標專利事務所有限公司37105	代理人：	侯德玉
地址：	261000 山東省濰坊***	國省代碼：	山東;37
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摘要：
搜索關鍵詞：	一種布洛芬拆分工藝基于純化方法
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【說明書】：

技術領域

本發明涉及醫藥技術領域，尤其涉及一種布洛芬拆分工藝及基于該拆分工藝的純化方法。

背景技術

布洛芬屬于非甾體抗炎鎮痛藥,具有鎮痛、退熱等作用,可以緩解風濕性關節炎和骨關節炎等。長期以來，在國際市場上一直以外消旋形式銷售(兩種對映體R和S的等量混合物)。

臨床研究顯示，布洛芬的藥理活性主要是由(S)-布洛芬產生的,(S)-布洛芬的藥活性是(R)-布洛芬的160倍；(R)-布洛芬不僅活性低,而且有毒副作用。由于(S)-布洛芬為具有藥代活性的單一對映體,所以使用低于外消旋布洛芬劑量的(S)-布洛芬可產生同等甚至較強程度的藥理作用，即使少于1/2劑量也能產生一定程度的藥理作用。(S)-布洛芬在臨床使用中藥劑量降低,不僅降低誘發潛在毒性的可能性,而且對制備大劑量制劑(如緩釋劑、控釋劑等)更為有利。同時，(S)-布洛芬進入體內后不需要轉化過程,容易迅速獲得足夠高的血藥濃度,具有起效快、作用強等特點。另外,(S)-布洛芬還具有不干擾體內脂肪組織生物合成,排除誘發高敏性反應的可能等優點。

(S)-布洛芬的制備方法主要有三種:不對稱合成法、生物酶催化法和化學拆分法,而不對稱合成法和生物酶催化法，涉及化學物種多、催化劑和生物酶價格昂貴及處理過程十分復雜等缺陷，不利于實現工業化。化學拆分法制備S-布洛芬具有工藝簡便、原料易得、易于工業化等優點,目前仍然是國內外應用最為廣泛的方法。因此，研究消旋布洛芬的拆分過程具有重要意義。

化學拆分法通常是將手性拆分劑與混和對映體中的一種對映體反應，形成非對映體鹽，然后利用非對映體鹽與未反應的另一對映體的物理性質差別，將兩者分開，再將得到的非對映體鹽水解，得到所要的對映體產物。目前混旋布洛芬的拆分就是采用手性拆分劑方法。已報道的拆分劑有：D-葡辛胺(US361767),(S)-甲基芐胺(WO 9315039)，(S)-賴氨酸(WO 9412481)，(S)-2-丁二醇(US 434360)等。盡管所用拆分劑不同，但這些文獻報道的方法有一共同點，都是將手性拆分劑與(S)-布洛芬形成非對映體鹽沉淀出來。以拆分劑(S)-甲基芐胺為例，拆分過程見圖1。

這種拆分方法有兩個必不可少的步驟，一、生成非對映體鹽沉淀，即(S)-布洛芬·(S)-甲基芐胺，然后除去游離的(R)-布洛芬；二、將得到的(S)-布洛芬·(S)-甲基芐胺鹽酸化水解，游離出(S)-布洛芬。然后結晶純化，得到(S)-布洛芬精品。

以上工藝較為復雜、也提高了生產成本，因此，開發一種新的布洛芬拆分、純化方法，不但具有迫切的研究價值，也具有良好的經濟效益和工業應用潛力，這正是本發明得以完成的動力所在和基礎。

發明內容

為了克服上述所指出的現有技術的缺陷，本發明人對此進行了深入研究，在付出了大量創造性勞動后，從而完成了本發明。

具體而言，本發明所要解決的技術問題是：提供一種布洛芬拆分工藝及基于該拆分工藝的純化方法，以降低生產成本、簡化工藝的技術問題。

為解決上述技術問題，本發明的技術方案是：

第一方面，本發明提供了一種布洛芬拆分工藝，包括如下步驟：

(1)在常壓和冷凝條件下，將混旋布洛芬加入有機溶劑加熱溶解，滴加R-甲基芐胺有機溶液，形成懸浮液；

(2)將步驟(1)得到的懸濁液保溫條件下，攪拌1-3h；

(3)攪拌結束后，慢慢冷卻，過濾除去不溶鹽，濃縮濾液，得到白色固體，即拆分得到的S-布洛芬粗品。

本發明中，作為一種優選的技術方案，所述有機溶劑為乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、甲苯、乙酸乙酯和甲基叔丁基醚的一種，所述有機溶劑與混旋布洛芬的投料比例為3ml/g-20ml/g。

本發明中，作為一種優選的技術方案，所述R-甲基芐胺和混旋布洛芬的投料比為0.55:1至0.75:1，其中R-甲基芐胺和混旋布洛芬均以摩爾計。