[發明專利]鉤藤酰胺A及其藥物組合物和應用

有效

• 申請號: 201711159741.4
• 申請日: 2017-11-20
• 公開（公告）號: CN107827940B
• 公開（公告）日: 2020-10-09
• 發明（設計）人: 耿長安;陳紀軍;張建鋼;黃曉燕;馬云保;李天澤;楊通華;張雪梅
• 申請（專利權）人: 中國科學院昆明植物研究所
• 主分類號: C07H17/00
• 分類號: C07H17/00;C07H1/08;A61K31/706;A61P25/28
• 代理公司: 昆明協立知識產權代理事務所(普通合伙) 53108
• 代理人: 旃習涵

本發明提供結構式(I)所示的一個新的吲哚生物堿三糖苷，鉤藤酰胺A(1)，以治療有效量的化合物1及可藥用載體或賦型劑組成的藥物組合物，化合物1及其藥物組合物的制備方法，以及作為褪黑素受體激動劑，及其在制備治療或改善與褪黑素受體相關的中樞神經系統疾病的藥物中的應用。

技術領域：

本發明屬于藥物技術領域。具體地，涉及一個新的吲哚生物堿三糖苷，鉤藤酰胺A(1)，以化合物1為有效成分的藥物組合物，其作為褪黑素受體激動劑中的應用，及其在制備治療或改善與褪黑素受體相關的中樞神經系統疾病的藥物中的應用。

背景技術：

褪黑素(melatonin，MT)是由哺乳動物松果體分泌的內源性激素，其分泌有著明顯的晝夜和季節節律性，對生物體的晝夜節律、生殖、衰老等具有重要的調節作用。褪黑素在體內通過激活特定的褪黑素受體發揮作用，具有改善睡眠、抗衰老和提高機體免疫力等生理活性，此外對抑郁、焦慮和疼痛也具有調節作用。人體褪黑素受體包括MT₁和MT₂兩種亞型，屬G蛋白偶聯受體，共有7個跨膜片段，對褪黑素具有高親和性，是人體內褪黑素的主要作用位點。MT₁和MT₂受體在人體中樞神經系統和外周組織均有廣泛分布，在中樞神經系統主要分布于視交叉上核、垂體、嗅球、中腦、下丘腦等；在外周組織主要分布于心血管系統、脾、胸腺、淋巴結、性腺、胃腸道、腎等。褪黑素受體被激活后，通過一系列信號轉導級聯反應，介導細胞內Ca²⁺、NO、環磷酸鳥苷(cGMP)、環磷酸腺苷(cGMP)等信使水平，激活MEK/ERK信號通路，進而發揮睡眠覺醒、免疫調節、心血管系統調節等生物學效應。現有研究表明，激活MT₁受體可抑制視交叉上核的神經元放電和催乳素的釋放，與褪黑素促進睡眠和血管收縮活性有關；激活MT₂受體可引起脾細胞增殖和冠狀動脈舒張，與褪黑素晝夜節律和血管擴張功能有關。褪黑素受體激動劑是目前新型抗抑郁和鎮靜催眠藥的研究熱點，可避免因作用于GABA受體和阿片受體等引起的藥物依賴性等副作用。自二十世紀八十年代成功克隆MT₁和MT₂受體以來，人們已經合成多個MT受體激動劑，其中部分激動劑已經作為抗抑郁和改善睡眠藥物上市，如阿戈美拉汀、瑞美替昂、他司美瓊等。

隨著人們對天然產物研究的深入，越來越多的天然小分子引起藥物化學家的興趣。特別是傳統中藥是發現天然活性分子的重要來源。茜草科Rubiaceae鉤藤屬Uncaria植物鉤藤U.rhynchophylla是傳統中藥鉤藤的重要基源植物。其性微寒味甘，歸肝、心包經，具有息風定驚，清熱平肝等功效，臨床用于治療肝風內動、驚癇抽搐、高熱驚厥、感冒夾驚、小兒驚啼、妊娠子癇、頭痛眩暈等，現已經成為臨床降血壓和治療神經系統疾病常用中藥。現代藥理研究表明，鉤藤具有降血壓、鎮靜、抗驚厥、鈣拮抗、清除自由基、神經保護等活性。鉤藤植物中主要含有吲哚生物堿、黃酮、三萜、有機酸等成分，特別是吲哚生物堿是中藥鉤藤的研究熱點。中藥鉤藤的降血壓活性仍然是當前研究重點，研究表明鉤藤堿和異鉤藤堿是鉤藤發揮降壓作用的主要活性成分。

迄今，現有技術無鉤藤酰胺A(1)的報道，也沒有鉤藤酰胺A(1)作為有效成分的藥物組合物的報道，也沒有鉤藤酰胺A(1)及其藥物組合物作為褪黑素受體激動劑，及治療或改善與褪黑素受體相關的中樞神經系統疾病的應用報道。

發明內容：

本發明的目的在于提供一類新的具有藥用價值的式(I)所示的一個新的吲哚生物堿三糖苷，鉤藤酰胺A(1)，有效劑量的鉤藤酰胺A(1)作為褪黑素受體激動劑，以鉤藤酰胺A(1)及其藥物組合物在治療或改善與褪黑素受體相關的中樞神經系統疾病中的應用。

為了實現本發明的上述目的，本發明提供了如下的技術方案：

結構式(I)所示的化合物鉤藤酰胺A(1)，

所述的式(I)的化合物1在制備褪黑素受體激動劑中的應用。