[發明專利]一種曲格列汀的制備方法

在審

• 申請號: 201711144313.4
• 申請日: 2017-11-17
• 公開（公告）號: CN107698560A
• 公開（公告）日: 2018-02-16
• 發明（設計）人: 方瑜;杜玉民
• 申請（專利權）人: 石家莊度恩醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07D401/04
• 分類號: C07D401/04
• 代理公司: 石家莊輕拓知識產權代理事務所(普通合伙)13128
• 代理人: 王璐

技術領域

本發明涉及一種曲格列汀的制備方法，屬于有機合成領域。

背景技術

曲格列汀琥珀酸鹽(Trelagliptin succinate)，化學名：(R)-2-((6-(3-氨基哌啶-1-基)-3-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氫嘧啶-1(2H)-基)甲基)-4-氟苯甲腈琥珀酸鹽，是由武田制藥公司研發的新型DPP-IV抑制劑。2015年3月26日，在日本批準上市，主要用于長期Ⅱ型糖尿病的治療，每周用藥一次，能有效改善患者病情，使用方便且提高了患者順應性，不良反應少，因此它是一種新穎的、有潛力的治療Ⅱ型糖尿病的藥物。

曲格列汀的結構如下：

現有技術中通常，US2012197018，US20090275750，US2008108807，WO2015092805報道的曲格列汀的合成方法主要是以4-氟-2-鹵甲基苯腈和3-甲基-6-氯尿嘧啶為起始原料，制得中間體2-((6-氯-3-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氫-2H-嘧啶-1-甲基)-4-氟苯甲腈，再與(R)-3-氨基哌啶進行胺解反應制得曲格列汀。此方法路線較短，但后處理操作繁瑣，所用試劑和中間體價格昂貴，不易購得。

分析已有技術路線可知，4-氟-2-鹵甲基苯腈和3-甲基-6-氯尿嘧啶是關鍵中間體，其中3-甲基-6-氯尿嘧啶是曲格列汀合成的關鍵技術之一。合成3-甲基-6-氯尿嘧啶的反應包括丙二酸二乙酯與甲基脲的環合和鹵代反應，制備1-甲基嘧啶-2，4，6-三酮的反應中，反應條件苛刻，反應時間達72h，且收率較低。

發明內容

本發明要解決的技術問題是提供一種曲格列汀的制備方法，本發明是一種簡單、適合于工業化生產的曲格列汀合成方法。

本發明所采取的技術方案是：一種曲格列汀的制備方法，包括以下步驟：

(1)甲基尿素在醇中，金屬鈉催化下與丙二酸二乙酯反應得到1-甲基嘧啶-2，4，6-三酮；

(2)1-甲基嘧啶-2，4，6-三酮與三氯氧磷在控制溫度的條件下反應，生成3-甲基-6-氯尿嘧啶；

(3)3-甲基-6-氯尿嘧啶在堿性催化劑的作用下，在混合溶劑中與2-溴甲基-4-氟苯甲腈發生親核取代反應，得2-((6-氯-3-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氫-2H-嘧啶-1-甲基)-4-氟苯甲腈；

(4)(R)-3-氨基哌啶二鹽酸鹽與2-((6-氯-3-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氫-2H-嘧啶-1-甲基)-4-氟苯甲腈在堿的作用下反應得目標化合物。

優選的低級醇類為甲醇、乙醇、丙醇或異丙醇中的一種。

優選的低級醇為乙醇，需要無水化處理。

優選的控制反應溫度的方式為先低溫，后高溫。

優選的控制反應溫度的方式為0～5℃反應0.5h，高溫為60℃反應1h。

優選的堿性催化劑為無水碳酸鉀、無水碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫、三乙胺或N，N-二異丙基乙胺中的一種。

優選的堿性催化劑為N，N-二異丙基乙胺。

優選的混合溶劑為N-甲基吡咯烷酮和甲苯。

優選的堿為碳酸鉀、碳酸鈉、氨水、三乙胺、碳酸氫鈉或氫氧化鈉中的一種。

優選的堿為碳酸鉀。

本發明在合成1-甲基嘧啶-2，4，6-三酮的反應中，采用無水乙醇作溶劑，反應時間由72h縮短為24h，大大縮短了反應周期，收率較高。

制備3-甲基-6-氯尿嘧啶的后處理時，將反應液加入到甲醇中，可避免劇烈放熱導致噴料的危險。

制備2-((6-氯-3-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氫-2H-嘧啶-1-甲基)-4-氟苯甲腈的反應中，采用甲苯和N-甲基吡咯烷作為溶劑，產物純度和收率較高。合成路線如下：

采用上述技術方案所產生的有益效果在于：本發明是一種簡單、高效，能在保證產品收率的前提下縮短反應時間，提高產品質量的曲格列汀合成方法。

具體實施方式

實施例

一種曲格列汀的制備方法，包括以下步驟：

(1)1-甲基嘧啶-2，4，6-三酮的制備