[發(fā)明專利]CD146及其抗體診斷和治療三陰性乳腺癌的應(yīng)用

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201711142970.5
• 申請(qǐng)日: 2011-12-12
• 公開（公告）號(hào): CN107929732A
• 公開（公告）日: 2018-04-20
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 閻錫蘊(yùn);曾啟群;吳真真;盧迪;段紅霞;羅永挺;楊東玲;馮靜
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 中國科學(xué)院生物物理研究所
• 主分類號(hào): A61K39/395
• 分類號(hào): A61K39/395;A61P35/00;A61P35/04
• 代理公司: 中原信達(dá)知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限責(zé)任公司11219
• 代理人: 楊青,穆德駿

本申請(qǐng)為申請(qǐng)?zhí)?01110412778.X、發(fā)明名稱“CD146及其抗體診斷和治療三陰性乳腺癌的應(yīng)用”的分案申請(qǐng)。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于免疫診斷和生物治療領(lǐng)域。具體地說，本發(fā)明涉及CD146分子及其抗體在診斷和治療乳腺癌的應(yīng)用。更具體地，本發(fā)明涉及的CD146單克隆抗體AA4可以診斷三陰性乳腺癌，而CD146單克隆抗體AA98及其功能形式的功能在于抑制三陰性乳腺癌細(xì)胞間質(zhì)細(xì)胞特征及惡性特征，從而抑制腫瘤轉(zhuǎn)移侵襲。

背景技術(shù)

乳腺癌是女性中最常見且致死率最高的惡性腫瘤。全球每年有將近130萬女性患上乳腺癌，并且有超過40萬女性因?yàn)槿橄侔┑霓D(zhuǎn)移復(fù)發(fā)而死亡。乳腺癌中惡性程度最高的一種亞型，稱為三陰性乳腺癌，以雌激素受體(ER)陰性/黃體激素受體(PR)陰性/表皮生長因子受體(HER2)陰性為特征。三陰性乳腺癌的發(fā)病率約占乳腺癌中的17％～25％，由于缺乏抗雌激素和抗HER2靶向治療的靶標(biāo)，以及極高的概率發(fā)生轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)，是預(yù)后最差的一種乳腺癌類型。

目前，在臨床上治療三陰性乳腺癌主要是化療藥物，例如順鉑及蒽環(huán)類藥物，主要發(fā)揮預(yù)防腫瘤轉(zhuǎn)移的功能。這類藥物沒有靶向性，對(duì)全身正常的組織器官也將造成損害，具有很強(qiáng)的毒副作用。另外，盡管三陰性乳腺癌在化療早期對(duì)化療藥物比較敏感，但是預(yù)后依舊很糟糕。因此，探索三陰性乳腺癌的發(fā)病機(jī)理，并從中發(fā)掘新靶標(biāo)，是三陰性乳腺癌治療的新方向。

大量文獻(xiàn)報(bào)道，上皮細(xì)胞向間質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)化的機(jī)制(epithelial to mesenchymal transition,EMT)在三陰性乳腺癌的轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)中發(fā)揮重要作用。EMT賦予腫瘤細(xì)胞侵襲轉(zhuǎn)移能力，耐藥性以及干細(xì)胞特征。從基因分型來說，三陰性乳腺癌屬于基底樣乳腺癌的類型，其腫瘤細(xì)胞更傾向于表達(dá)間質(zhì)細(xì)胞的標(biāo)記分子，被認(rèn)為是一類已經(jīng)發(fā)生EMT的乳腺癌類型，并通過EMT的機(jī)制發(fā)生遠(yuǎn)端遷移至腦部、肺部等重要臟器。由于三陰性乳腺癌細(xì)胞的間質(zhì)細(xì)胞性質(zhì)特征在一定程度上解釋了腫瘤的惡性轉(zhuǎn)移程度，抑制其間質(zhì)細(xì)胞特征并發(fā)掘新的相關(guān)靶標(biāo)分子將成為三陰性乳腺癌細(xì)胞治療的潛在方向。由于很多重要的生長因子受體相關(guān)的酪氨酸激酶活化、TGF-β相關(guān)信號(hào)通路，以及整合素等細(xì)胞黏附分子相關(guān)的信號(hào)通路在誘導(dǎo)上皮來源的腫瘤細(xì)胞發(fā)生EMT的過程中發(fā)揮重要作用，以這些信號(hào)通路為靶標(biāo)的抗體藥物、小分子抑制劑以及拮抗劑被大量證明通過抑制EMT而達(dá)到治療腫瘤轉(zhuǎn)移侵襲的效果(Targeted therapies in control of EMT in carcinoma and fibrosis.Kian-Ngiap Chua,Jing Ma,Jean-Paul Thiery.DOI:10.1016/j.ddmec.2008.06.002)。例如，cystatin C，一種絲氨酸抑制劑，在乳腺癌細(xì)胞中被發(fā)現(xiàn)可以作為TGF-β受體的拮抗劑，進(jìn)而抑制TGF-β與其受體的結(jié)合及激活下游誘導(dǎo)EMT發(fā)生的信號(hào)通路。因此，cystatin C可以作為潛在的藥物用于受TGF-β調(diào)節(jié)的乳腺癌治療中。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明首次提出CD146是三陰性乳腺癌的新靶標(biāo)，抗CD146抗體是治療這類疾病的新型靶向藥物。與傳統(tǒng)的化療藥物相比，抗CD146抗體的副作用小，不會(huì)引起全身范圍的組織器官損傷。CD146及其抗體在三陰性乳腺癌診斷和治療中的應(yīng)用是基于以下重要的科學(xué)發(fā)現(xiàn)：(1)CD146分子在三陰性乳腺癌病理組織中特異性高表達(dá)；(2)CD146在上皮性質(zhì)乳腺癌細(xì)胞MCF-7細(xì)胞中過表達(dá)之后，誘導(dǎo)細(xì)胞發(fā)生EMT，賦予細(xì)胞侵襲轉(zhuǎn)移能力；(3)在原位乳腺癌老鼠模型(Orthotopic Breast Cancer Mouse Model)中CD146分子的過表達(dá)促進(jìn)乳腺腫瘤的形成，降低腫瘤的分化程度，以及促進(jìn)腫瘤的原位侵襲及遠(yuǎn)端遷移；(4)在三陰性乳腺癌細(xì)胞MDA-MB-231中使用siRNA下調(diào)CD146分子的表達(dá)或使用CD146的功能性抗體AA98，可以抑制其間質(zhì)細(xì)胞性質(zhì)特征，降低細(xì)胞轉(zhuǎn)移侵襲能力。