[發明專利]一種正十六烷氧丙基替諾福韋酯合成工藝的改進方法

在審

• 申請號: 201711141869.8
• 申請日: 2017-11-14
• 公開（公告）號: CN107936059A
• 公開（公告）日: 2018-04-20
• 發明（設計）人: 朱林;金鑫;胡孔泉;孟海燕;陳國華
• 申請（專利權）人: 中國藥科大學
• 主分類號: C07F9/6561
• 分類號: C07F9/6561
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

1.一種正十六烷氧丙基替諾福韋酯(1)合成工藝的改進方法，其特征在于按照下述步驟進行：

(1)(R)-9-[2-(磷酸甲氧基)丙基]腺嘌呤(5)在無水溶劑中，與一定比例的鹵化劑反應制得(R)-9-[2-(二氯膦酸甲氧)丙基]腺嘌呤(6)；

(2)(R)-9-[2-(二氯膦酸甲氧)丙基]腺嘌呤(6)在無水溶劑中，在堿性條件下，與3-正十六烷氧基丙醇(4)反應制得(R)-9-{2-{[二(正十六烷氧丙基)]膦酸甲氧}丙基}腺嘌呤(7)；

(3)(R)-9-{2-{[二(正十六烷氧丙基)]膦酸甲氧}丙基}腺嘌呤(7)水解制得(R)-9-{2-[(正十六烷氧丙基)膦酸甲氧]丙基}腺嘌呤(1)粗品；

(4)(R)-9-{2-[(正十六烷氧丙基)膦酸甲氧]丙基}腺嘌呤(1)粗品經重結晶得到正十六烷氧丙基替諾福韋酯(1)。

2.根據權利要求1所述的一種正十六烷氧丙基替諾福韋酯的改進方法，其特征在于：在步驟(1)中，所述的鹵化劑，選自氯化亞砜、草酰氯、三氯化磷、五氯化磷、三光氣、三氯氧磷、NCS，本發明優選為氯化亞砜；(R)-9-[2-(磷酸甲氧基)丙基]腺嘌呤(5)與氯化亞砜的摩爾量比為1∶1～2。

3.根據權利要求1所述的一種正十六烷氧丙基替諾福韋酯的改進方法，其特征在于：在步驟(1)中，所述的無水溶劑，選自丙酮、丁酮、四氫呋喃、1，4-二氧六環、二氯甲烷、甲苯、氯仿、乙腈、乙酸乙酯、乙酸正丁酯、DMSO、三乙胺、吡啶、正己烷、環己烷、石油醚、N-甲基吡咯烷酮、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺的一種或多種，本發明優選為乙腈；(R)-9-[2-(磷酸甲氧基)丙基]腺嘌呤(5)與溶劑的質量體積比為1∶5～20。

4.根據權利要求1所述的一種正十六烷氧丙基替諾福韋酯的改進方法，其特征在于：在步驟(2)中，所述的無水溶劑，選自丙酮、丁酮、四氫呋喃、1，4-二氧六環、二氯甲烷、甲苯、氯仿、乙腈、乙酸乙酯、乙酸正丁酯、DMSO、三乙胺、吡啶、正己烷、環己烷、石油醚、N-甲基吡咯烷酮、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺的一種或多種，本發明優選為二氯甲烷。

5.根據權利要求1所述的一種正十六烷氧丙基替諾福韋酯的改進方法，其特征在于：在步驟(2)中，所述的堿性條件，所用堿選自碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、甲醇鈉、乙醇鈉、氫化鈉、三乙胺、吡啶、4-二甲基吡啶、咪唑、N，N-二異丙基乙胺的一種或多種，本發明優選為三乙胺；所述堿的用量為(R)-9-[2-(二氯膦酸甲氧)丙基]腺嘌呤(6)的1～3倍當量。

6.根據權利要求1所述的一種正十六烷氧丙基替諾福韋酯的改進方法，其特征在于：在步驟(2)中，反應溫度范圍為-25℃～75℃，本發明優選為-5℃～10℃。

7.根據權利要求1所述的一種正十六烷氧丙基替諾福韋酯的改進方法，其特征在于：在步驟(2)中，(R)-9-[2-(二氯膦酸甲氧)丙基]腺嘌呤(6)與3-正十六烷氧基丙醇(4)的摩爾量比為1∶2～2.5。

8.根據權利要求1所述的一種正十六烷氧丙基替諾福韋酯的改進方法，其特征在于：在步驟(3)中，(R)-9-{2-{[二(正十六烷氧丙基)]膦酸甲氧}丙基}腺嘌呤(7)在堿性條件下水解，所述堿選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、甲醇鈉、乙醇鈉、碳酸鈣、碳酸銫、氫化鈉的一種或多種，本發明優選為氫氧化鈉；(R)-9-{2-{[二(正十六烷氧丙基)]膦酸甲氧}丙基}腺嘌呤(7)與0.5％～5％(m/v)氫氧化鈉水溶液的質量體積比為1∶5～10。

9.根據權利要求1所述的一種正十六烷氧丙基替諾福韋酯的改進方法，其特征在于：在步驟(3)中，反應溫度范圍為0℃～100℃，反應時間為10h～12h，后處理調節pH值至1～4。

10.根據權利要求1所述的一種正十六烷氧丙基替諾福韋酯的改進方法，其特征在于：在步驟(4)中，將步驟(3)所得粗品采用重結晶進行純化，重結晶溶劑選自甲醇、乙醇、乙腈、丙酮的一種或多種，本發明優選為甲醇。