[發明專利]一種抗腫瘤的多藥耐藥的干擾藥物及制備方法

在審

• 申請號: 201711139301.2
• 申請日: 2017-11-16
• 公開（公告）號: CN107823209A
• 公開（公告）日: 2018-03-23
• 發明（設計）人: 賴朋;曹旭
• 申請（專利權）人: 西華大學
• 主分類號: A61K31/56
• 分類號: A61K31/56;A61P35/00
• 代理公司: 成都熠邦鼎立專利代理有限公司51263
• 代理人: 張晨光

技術領域

本發明涉及抗腫瘤藥物領域，尤其涉及一種抗腫瘤的多藥耐藥的干擾藥物及制備方法。

背景技術

目前，化療仍然是惡性腫瘤的主要臨床治療手段之一，而腫瘤細胞的多藥耐藥(multiple drugresistance,MDR)是導致化療失敗的重要原因。MDR是指腫瘤細胞對一種抗腫瘤藥物產生耐藥性的同時，對結構和作用機制不同的其它抗腫瘤藥物也產生交叉耐藥性。產生MDR的最主要原因是P-糖蛋白(P-glycoprotein,P-gp)對抗腫瘤藥物的外排作用，其它原因還有多藥耐藥相關蛋白(MRP)、肺耐藥蛋白(LRP)、谷胱甘肽及谷胱甘肽-S-轉移酶、PKC和TopoII等。

P-gp是MDR1基因表達產物，為ABC(ATP-bindingcassette)家族成員，含兩個跨膜結構域，兩個ATP結合結構域。P-gp的底物結合位點結合，消耗兩分子ATP泵出一分子藥物。而與MDR有關的藥物大多為一些親脂性的天然產物，如：紫杉醇，柔紅霉素等。

P-gp的抑制劑是逆轉MDR的常用藥物。包括：鈣通道阻滯劑(維拉帕米)、環孢菌素A、抗激素類化合物(他莫昔芬)等。而這些逆轉劑的作用機制也不相同，有些作用于MDR1基因，降低P-gp的表達；有些與底物競爭結合P-gp；有些與P-gp ATP結合部位結合抑制其作用等，而這些逆轉劑的合成較為困難，成本高。

發明內容

本發明提供一種抗腫瘤的多藥耐藥的干擾藥物及制備方法，解決現有技術中使用的逆轉劑的合成較為困難，成本高的技術問題。

本發明的目的是通過以下技術方案實現的：

一種抗腫瘤的多藥耐藥的干擾藥物，包括：刺囊酸或其衍生物1-3份，齊墩果酸1-2份。

一種抗腫瘤的多藥耐藥的干擾藥物的制備方法，包括：

取大皂角藥材，加水煎煮，過濾，濃縮；

濃縮液加入酸、水或含水乙醇，其中酸的濃度為2mol/L、乙醇濃度40％，攪拌、沸騰水解3小時，過濾，濾餅用去離子水洗至中性，80℃干燥，以獲得皂角皂苷元粗品；

皂角皂苷元粗品用15～40倍的95％乙醇加熱溶解，加1～4％藥用活性炭，攪拌、沸騰30min，趁熱過濾，濾液調pH值2～6，回收乙醇，冷卻，析晶，80℃干燥得皂角皂苷元提取物；

取皂角皂苷元提取物，用甲醇溶解，在C-18反相柱(常壓或中低壓)上分離純化，用85％含甲醇水溶液為洗脫劑，收集刺囊酸流分，薄層鑒定后合并，揮去部分溶劑，以獲得刺囊酸晶體。

本發明提供一種抗腫瘤的多藥耐藥的干擾藥物及制備方法，干擾藥物包括刺囊酸或其衍生物1-3份，齊墩果酸1-2份。有效利用刺囊酸及其衍生物抑制了耐藥株的P-gp活性，從而減少化療藥物從細胞中泵出，增強了化療藥物的作用，起到增敏作用。并通過齊墩果酸顯著降低了肝毒性，使干擾藥物在化療治療中更安全有效。

附圖說明

為了更清楚地說明本發明實施例或現有技術中的技術方案，下面將對實施例中所需要使用的附圖作簡單地介紹，顯而易見地，下面描述中的附圖僅僅是本發明的一些實施例，對于本領域普通技術人員來講，在不付出創造性勞動性的前提下，還可根據這些附圖獲得其他的附圖。

圖1為受試化合物EA、TRSZ-2、TRSZ-3、TRSZ-4、TRSZ-5、TRSZ-6逆轉MCF-7/DOX和HepG2/DOX細胞對阿霉素(DOX)耐藥的實驗結果圖；

圖2為刺囊酸EA及衍生物對腫瘤細胞P-gp表達的影響實驗結果圖；

圖3為本發明實施例的一種抗腫瘤的多藥耐藥的干擾藥物的制備方法的流程圖。

具體實施方式

為使本發明的上述目的、特征和優點能夠更加明顯易懂，下面結合附圖和具體實施方式對本發明作進一步詳細的說明。

本發明實施例提供了一種抗腫瘤的多藥耐藥的干擾藥物，包括：刺囊酸或其衍生物1-3份，齊墩果酸1-2份。

其中，所述刺囊酸或其衍生物的結構特征為：

其中，化合物及編號具體為：刺囊酸，R1為-OH，R2為-COOH；化合物2(TRSZ-2)，R1為＝O，R2為-COOH；化合物3(TRSZ-3)，R1為＝NOH，R2為-COOH；化合物4(TRSZ-4)，R1為-OH，R2為-COOCH3；化合物5(TRSZ-5)，R1為＝O，R2為-COOCH3；化合物6(TRSZ-6)，R1為＝NOH，R2為-COOCH3。