[發(fā)明專利]一種6-氯青霉烷亞砜酸二苯甲酯的制備方法及其應(yīng)用

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201711138833.4
• 申請(qǐng)日: 2017-11-16
• 公開（公告）號(hào): CN108264519B
• 公開（公告）日: 2020-12-18
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 魏海鵬;楊栽根;晏金華;朱國(guó)亮
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 濰坊奧通藥業(yè)有限公司
• 主分類號(hào): C07D499/08
• 分類號(hào): C07D499/08;C07D499/865;C07D499/86
• 代理公司: 杭州之江專利事務(wù)所(普通合伙) 33216
• 代理人: 張勛斌

本發(fā)明提供一種6?氯青霉烷亞砜酸二苯甲酯的制備方法及其應(yīng)用，該制備方法包括以下步驟：在鹽酸與醇的混合液中，6?APA與亞硝鈉進(jìn)行氯代反應(yīng)得到6?氯青霉烷酸(AT?0)；AT?0經(jīng)非水溶性溶劑提取后，與雙氧水發(fā)生氧化反應(yīng)，得到6?氯?3,3?二甲基?7?氧代?4?巰基?1?氮雜雙環(huán)[3.2.0]正庚烷?2?羧酸(AT?1)；AT?1在非水溶性溶劑中，與ATMD反應(yīng)，得到氯青霉烷亞砜酸二苯甲酯(AT?2)。在本發(fā)明還提供一種采用AT?2濕品制備青霉烷亞砜酸二苯甲酯的方法。因青霉烷酸的溴代物與青霉烷亞砜酸二苯甲酯的溴代物，沒有他們的氯代物穩(wěn)定，所以本發(fā)明的摩爾收率遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于現(xiàn)有技術(shù)。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于抗生素β-內(nèi)酰胺酶抑制劑藥物的中間體制備技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種6-氯青霉烷亞砜酸二苯甲酯的制備方法及其應(yīng)用。

背景技術(shù)

自抗生素類藥物發(fā)明后，在臨床上挽救了大量的生命，給人類的健康創(chuàng)造了巨大的福祉。與此同時(shí)，隨著抗生素的大規(guī)模應(yīng)用，那些病原菌對(duì)抗生素的免疫力(耐藥性)越來越強(qiáng)大和越多，從而造成大量抗生素品種在臨床上的淘汰或劑量大幅增加。

后來科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，造成病原菌耐藥性的關(guān)鍵因素是：病原菌進(jìn)化出一種能降解抗生素的酶(如：β-內(nèi)酰胺酶)，它能在抗生素殺死病原菌之前分解掉抗生素，從而使抗生素失去了或部分損失了抗菌作用。

他唑巴坦是一種不可逆性競(jìng)爭(zhēng)型β-內(nèi)酰胺酶抑制劑，其鈉鹽與某些青霉素類、頭孢菌素類等抗生素藥物聯(lián)合用藥，可大幅度提高藥效。主要是他唑巴坦鈉有效抑制了病原菌中的β-內(nèi)酰胺酶的活性，使其不再對(duì)抗生素進(jìn)行降解。

青霉烷亞砜酸二苯甲酯是他唑巴坦結(jié)構(gòu)的主要母核。在傳統(tǒng)的合成工藝中，得到這個(gè)母核通常要合成為溴代物，再經(jīng)過還原制備成青霉烷亞砜酸二苯甲酯，工藝中用到了溴素和過氧乙酸等原料，存在著很大的安全生產(chǎn)隱患，且硫酸、焦亞硫酸鈉和碳酸氫鈉等無機(jī)鹽的運(yùn)用，給該工藝三廢處理增加了極大成本。

文獻(xiàn)Antimicrobial Agents and Chemotherapy，56(5)，2713-2718；2012 公開了以“6-氨基青霉烷酸”為起始原料，經(jīng)單溴化、氧化、酯化和還原等步驟制備“青霉烷亞砜酸二苯甲酯”的技術(shù)，總摩爾收率為50％，合成路線如下：

該工藝使用了大量的溴化鉀、硫酸、亞硝酸鈉等無機(jī)鹽，且還使用了過氧乙酸等危險(xiǎn)試劑，在環(huán)保和安全方面的問題增加了該工藝的工業(yè)化生產(chǎn)成本。

文獻(xiàn)《中國(guó)抗生素雜質(zhì)》(4,309-310；2001)報(bào)道了以6-氨基青霉烷酸為起始原料，經(jīng)雙溴化、氧化、酯化和還原等步驟合成青霉烷亞砜酸二苯甲酯，總摩爾收率為45.6％，合成路線如下：

該工藝因其采用溴素和過氧乙酸等原料、環(huán)保和安全問題突出，且存在中間體性質(zhì)不穩(wěn)定，儲(chǔ)存使用困難，收率偏低，工業(yè)化不成熟等問題。

專利CN201010275593、CN201110368936、CN201210131170、 CN201310016054、CN201410099381等報(bào)道了以6-氨基青霉烷酸為起始原料，經(jīng)溴化、氧化、酯化和還原等步驟合成青霉烷亞砜酸二苯甲酯，總摩爾收率為72％，合成路線如下：

因其采用溴素和過氧乙酸等原料、環(huán)保和安全問題突出，且存在中間體性質(zhì)不穩(wěn)定，儲(chǔ)存使用困難，收率偏低，工業(yè)化不成熟等問題。

發(fā)明內(nèi)容

針對(duì)現(xiàn)有生產(chǎn)技術(shù)中存在三廢量大、總收率低、安全性低等缺陷，本發(fā)明提供了一種生產(chǎn)三廢產(chǎn)生量低、總摩爾收率更高、安全性更高的抗生素中間體的制備技術(shù)。

本發(fā)明提供了一種6-氯青霉烷亞砜酸二苯甲酯的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：