[發(fā)明專利]取代噻吩-3-酮類化合物的連續(xù)性合成方法

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• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201711133730.9
• 申請(qǐng)日: 2017-11-15
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN108148041A
• 公開(kāi)（公告）日: 2018-06-12
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 洪浩;盧江平;張恩選;劉志清;張濤;趙謙
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 凱萊英醫(yī)藥集團(tuán)(天津)股份有限公司
• 主分類號(hào): C07D333/32
• 分類號(hào): C07D333/32
• 代理公司: 北京康信知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限責(zé)任公司 11240
• 代理人: 韓建偉;謝湘寧

本發(fā)明提供了一種取代噻吩?3?酮類化合物的連續(xù)性合成方法。該連續(xù)性合成方法在連續(xù)化的合成裝置進(jìn)行，合成裝置包括串聯(lián)設(shè)置的加成反應(yīng)器和縮合反應(yīng)器，加成反應(yīng)器設(shè)置有加料口，縮合反應(yīng)器設(shè)置有產(chǎn)物排出口；連續(xù)性合成方法包括：將原料A和原料B由加料口加入加成反應(yīng)器中，進(jìn)行邁克爾加成反應(yīng)，得到加成產(chǎn)物；將加成產(chǎn)物輸送至縮合反應(yīng)器中，進(jìn)行迪克曼縮合反應(yīng)，得到取代噻吩?3?酮類化合物，取代噻吩?3?酮類化合物具有式(Ⅳ)所示的結(jié)構(gòu)。上述制備方法在連續(xù)化的合成裝置中進(jìn)行，有利于降低副反應(yīng)的發(fā)生，提高了制備工藝的可控性、安全性及原料的轉(zhuǎn)化率，進(jìn)而提高了產(chǎn)品收率；還大大縮短了反應(yīng)的時(shí)間，從而有利于降低工藝成本。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及有機(jī)合成領(lǐng)域，具體而言，涉及一種取代噻吩-3-酮類化合物的連續(xù)性合成方法。

背景技術(shù)

四氫噻吩-3-酮為無(wú)色至淡黃色液體，呈蔥蒜、肉、蔬菜和奶油似香氣。四氫噻吩-3-酮是一種重要的食品香料添加劑，同時(shí)也是許多活性藥物中間體的原料，比如替卡西林鈉，硫培南。因而四氫噻吩-3-酮是一種應(yīng)用范圍廣泛、市場(chǎng)需求量大的化工原料。

四氫噻吩-3-酮的合成路線主要有：

已有文獻(xiàn)公開(kāi)了以1-氯-4-碘丁酮與硫化鈉直接反應(yīng)合環(huán)縮合即得到目標(biāo)產(chǎn)物，該方法合成1-氯-4-碘丁酮的原料成本高，而且反應(yīng)復(fù)雜，難以規(guī)模化生產(chǎn)。

另一篇文獻(xiàn)以巰基乙酸乙酯與丙烯酸甲酯為原料，在哌啶的催化下，通過(guò)邁克爾加成反應(yīng)制得了硫醚二酯中間體。在堿的條件下，該中間體發(fā)生迪克曼縮合反應(yīng)后，進(jìn)一步在酸條件下，脫去羧基，制得四氫噻吩-3-酮，總收率為50wt％。該合成工藝使用乙醚作為溶劑，由于乙醚的閃點(diǎn)較低，因而在生產(chǎn)上會(huì)存在較大的風(fēng)險(xiǎn)。總收率為40～50wt％，且生產(chǎn)過(guò)程中會(huì)產(chǎn)生較多的廢水，雖然路線被許多廠商采用，但面臨巨大的環(huán)保壓力。

又一篇現(xiàn)有報(bào)道公開(kāi)了一種以巰基乙酸和丙烯酸為原料，在醋酸銨的催化作用下，得到Michael加成產(chǎn)物。然后將上述Michael加成產(chǎn)物在氫氧化鋇和環(huán)丁砜溶劑里，在高溫條件下進(jìn)行脫羧反應(yīng)，制得四氫噻吩-3-酮。該合成路線中，雖然路線短，但收率只有44wt％。反應(yīng)過(guò)程中用到氫氧化鋇，必然產(chǎn)生劇毒的鋇鹽，并產(chǎn)生大量的褐色聚合物，不易處理，給環(huán)境帶來(lái)巨大的危害。

還有一篇現(xiàn)有報(bào)道提供了一種在金屬乙酸鹽及共催化劑(對(duì)甲苯磺酸鈉)的催化條件下，使取代巰基乙酸和取代的丙烯酸底物進(jìn)行邁克爾加成反應(yīng)，并進(jìn)一步在高溫條件下進(jìn)行合環(huán)脫羧反應(yīng)，制得四氫噻吩-3-酮產(chǎn)物。金屬乙酸鹽的成本較高，提高了工藝成本。

上述合成方法存在成本高、環(huán)保性差、合成路線長(zhǎng)等缺點(diǎn)。更為明顯的是，上述合成方法均采用批次性生產(chǎn)工藝，一方面這需要操作者實(shí)時(shí)監(jiān)控反應(yīng)進(jìn)程，實(shí)時(shí)進(jìn)行人工作業(yè)，極大地提高了操作者的勞動(dòng)強(qiáng)度，不符合工業(yè)化的發(fā)展趨勢(shì)；另一方面批次性生產(chǎn)工藝還會(huì)導(dǎo)致產(chǎn)品的品質(zhì)波動(dòng)性較大及原料轉(zhuǎn)化率低的問(wèn)題。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的主要目的在于提供一種取代噻吩-3-酮類化合物的連續(xù)性合成方法，以解決采用批次性合成工藝制備取代噻吩-3-酮類化合物時(shí)存在的操作者勞動(dòng)強(qiáng)度大、產(chǎn)品品質(zhì)波動(dòng)性大及原料轉(zhuǎn)化率低的問(wèn)題。

為了實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明提供了一種取代噻吩-3-酮類化合物的連續(xù)性合成方法，該連續(xù)性合成方法在連續(xù)化的合成裝置進(jìn)行，合成裝置包括串聯(lián)設(shè)置的加成反應(yīng)器和縮合反應(yīng)器，加成反應(yīng)器設(shè)置有加料口，縮合反應(yīng)器設(shè)置有產(chǎn)物排出口；該連續(xù)性合成方法包括：

將原料A和原料B由加料口加入加成反應(yīng)器中，進(jìn)行邁克爾加成反應(yīng)，得到加成產(chǎn)物，原料A具有式(Ⅰ)所示的結(jié)構(gòu)，原料B具有式(Ⅱ)所示的結(jié)構(gòu)，加成產(chǎn)物具有式(Ⅲ)所示的結(jié)構(gòu)，

式(Ⅰ)，式(Ⅱ)，

(Ⅲ)，