[發(fā)明專利]N-乙氧羰基-4-羥基哌啶的合成方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201711133634.4
• 申請日: 2017-11-15
• 公開（公告）號: CN107827810B
• 公開（公告）日: 2021-01-22
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 帥小華;李大鵬
• 申請（專利權(quán)）人: 上海皓一生物科技有限公司
• 主分類號: C07D211/44
• 分類號: C07D211/44;C07F7/18
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發(fā)明公開了N?乙氧羰基?4?羥基哌啶的合成方法，屬于有機(jī)化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域。在催化量氯化銨存在下，4?羥基哌啶加入六甲基二硅胺烷中回流反應(yīng)得到4?三甲硅氧基哌啶，接著該中間體與碳酸二乙酯在高溫下密封反應(yīng)得到N?乙氧羰基?4?羥基哌啶。該方法具有原料易得，成本低廉，工廠操作簡便，收率高的特點。本發(fā)明合成中，避免了劇毒品氯甲酸乙酯的使用，為該化合物的合成提供了一種方法。

技術(shù)領(lǐng)域：

本發(fā)明屬于有機(jī)化學(xué)中技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及N-乙氧羰基-4-羥基哌啶的合成方法。

背景技術(shù)：

N-乙氧羰基-4-羥基哌啶，英文名稱：N-ethoxycarbonyl-4-hydroxy piperidine，CAS:65214-82-6，微黃色澄清液體，是重要的醫(yī)藥中間體，可以用來合成鈣離子拮抗劑苯磺酸左旋氨氯地平,作為第三代長效二氫吡啶類鈣離子拮抗劑，是新一代鈣通道阻滯藥和降壓藥。不僅能有效控制血壓，毒副反應(yīng)低，而且可以改善心臟功能，降低心、腦血管病死率及病殘危險。

目前N-乙氧羰基-4-羥基哌啶的合成方法報道較少，第一種為4-羥基哌啶和氯甲酸乙酯反應(yīng)；第二種為4-哌啶酮鹽酸鹽與氯甲酸乙酯反應(yīng)后經(jīng)還原得到。兩種方法均使用到劇毒品氯甲酸乙酯，不適合工業(yè)化生產(chǎn)。

綜上所述，研究N-乙氧羰基-4-羥基哌啶制備方法，探索其合適的合成路線，完成工業(yè)化生產(chǎn)工藝的途徑探索，還是有很大的必要。

發(fā)明內(nèi)容：

為克服以上缺點，本發(fā)明提供了一種新的途徑：在催化劑存在下，4-羥基哌啶加入六甲基二硅胺烷中回流反應(yīng)得到4-三甲硅氧基哌啶，接著該中間體與碳酸二乙酯在高溫下密封反應(yīng)得到N-乙氧羰基-4-羥基哌啶。

N-乙氧羰基-4-羥基哌啶的合成方法，經(jīng)過兩步反應(yīng)后得到，其特征在于，反應(yīng)路線如下：

包括如下步驟：

第一步，4-羥基哌啶加入六甲基二硅胺烷中，升溫回流反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束蒸餾掉多余的六甲基二硅胺烷后得到4-三甲硅氧基哌啶；

第二步，4-三甲硅氧基哌啶與碳酸二乙酯在高溫下密封反應(yīng)得到N-乙氧羰基-4-羥基哌啶。

進(jìn)一步地，第一步中，加入催化量氯化銨，氯化銨加入量為4-羥基哌啶的當(dāng)量的1-3mol％。

進(jìn)一步地，第一步中，六甲基二硅胺烷既作反應(yīng)溶劑又作反應(yīng)原料。不添加氯化銨時，反應(yīng)可以進(jìn)行，但速度明顯減慢，20小時內(nèi)也可以反應(yīng)完全。

進(jìn)一步地，第二步中，4-三甲硅氧基哌啶與碳酸二乙酯當(dāng)量比為1：2-5。

進(jìn)一步地，第二步中，反應(yīng)溫度為150～180℃。

本發(fā)明的優(yōu)點是：

1、合成路線新穎，原料易得、操作簡便、反應(yīng)收率高。

2、避免了劇毒品氯甲酸乙酯的使用，易于實現(xiàn)工業(yè)化。

具體實施方式

實施例1

1、500mL三口瓶內(nèi)，氮氣保護(hù)下，加入六甲基二硅基胺烷242.1g(1.50mol)、4-羥基哌啶50.6g(0.50mol)和氯化銨0.27g(5mmol)，加熱回流2小時，TLC中控原料反應(yīng)完全，降溫，減壓濃縮出剩余的六甲基二硅基胺烷，0-10℃下向殘余物中緩慢加入150mL甲醇，室溫攪拌1小時，減壓濃縮后得黃色油狀物產(chǎn)品86.7g，經(jīng)GC-MS確認(rèn)結(jié)構(gòu)正確：m/z 173.12，所得產(chǎn)品不經(jīng)純化直接進(jìn)行下步反應(yīng)。