[發明專利]一種鹽酸沙丙蝶呤的制備方法

有效

• 申請號: 201711131646.3
• 申請日: 2017-11-15
• 公開（公告）號: CN109776540B
• 公開（公告）日: 2021-07-06
• 發明（設計）人: 劉素云;李克讓
• 申請（專利權）人: 北京啟慧生物醫藥有限公司;北京凱萊天成醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07D475/04
• 分類號: C07D475/04;C07H1/00;C07H13/04;C07C249/16;C07C251/76
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1.一種式(I)表示的鹽酸沙丙蝶呤的制備方法，其特征在于通過下式(II)表示的反應步驟a-e得到鹽酸沙丙蝶呤：

a)向反應容器中依次加入DL-SMA、乙酸乙酯和4-二甲氨基吡啶，降溫至10～15℃，滴加乙酸酐，控制內溫15～20℃，滴畢，控制反應溫度0-20℃，TLC監控至反應完畢；得到淡黃色油狀物DL-1，直接進行下一步反應；

b)向反應容器中加入上步反應得到的DL-1和水，滴加乙酸調節pH值在3-7，然后加入苯肼，攪拌并在氮氣保護下室溫反應過夜，TLC監控至反應完畢；得到黃色油狀物DL-2，直接進行下一步反應；

c)向反應容器中加入DL-2和甲醇，攪拌至全部溶解，加入無水高氯酸鋰，攪拌反應30分鐘；控溫30±5℃下，加入DL-SMB、氫氧化鈉和水，氮氣保護下，升溫至回流，反應過夜，TLC監控至反應結束；降溫至10±5℃，加入甲醇和碘，滴畢，室溫下反應，TLC監控至反應完畢，過濾，用甲醇淋洗，然后水洗，所得固體50℃下干燥至恒重，得到淺棕色固體DL-4；

d)向反應容器中加入氫氧化鉀和水，攪拌至全部溶解，降溫至室溫，加入DL-4，攪拌至全部溶解，升溫至40±5℃反應，TLC監控至反應完畢，停止加熱，降溫，滴加3N的HCl調節pH值至7-8，以離子交換樹脂對其進行純化，除去鹽和其他雜質；旋蒸至干，得淺黃色固體；

e)向反應容器中加入DL-5和水，加入25％的四乙基氫氧化銨水溶液，調節pH值至12，DL-5全部溶解；將其轉移至加氫釜中，加入二氧化鉑，氫氣置換三次后，加氫至2MPa，室溫反應24h，HPLC監控至反應完畢；過濾除去催化劑，收集濾液，加入濃鹽酸，調節pH至1，旋干溶劑，加入無水乙醇，攪拌1小時后過濾，收集濾液，旋干，得紅棕色油狀物；加入濃鹽酸，加熱至全溶，滴加乙醇，析出固體，過濾，用乙醇淋洗，收集固體，烘干，得白色晶體鹽酸沙丙蝶呤。