[發明專利]一種別嘌醇的合成方法

在審

• 申請號: 201711131325.3
• 申請日: 2017-11-15
• 公開（公告）號: CN107698596A
• 公開（公告）日: 2018-02-16
• 發明（設計）人: 朱圣南;蔡麗;營海平
• 申請（專利權）人: 雙鶴藥業（商丘）有限責任公司
• 主分類號: C07D487/04
• 分類號: C07D487/04
• 代理公司: 鄭州中原專利事務所有限公司41109
• 代理人: 霍彥偉

技術領域

本發明屬于藥品原料的合成技術領域，具體涉及一種別嘌醇的合成方法。

背景技術

別嘌醇，別名別嘌呤醇，白色或類白色結晶性粉末，無臭，溶于堿液中，微溶于水和乙醇，不溶于氯仿和乙醚，其M.P.350℃；水溶性0.35g/L(25℃)；含量：≥99％。別嘌醇及其代謝產物，可抑制黃嘌呤氧化酶，進而使尿酸合成減少，降低血中尿酸濃度，減少尿酸鹽在骨、關節及腎臟的沉著，可抑制肝藥酶活性。口服由胃腸道吸收，經肝代謝，約有70％代謝為有活性的別黃嘌呤(t1/212～30小時)，別嘌醇t1/2為1～3小時。臨床用于痛風、痛風性腎病。

現有的別嘌醇的制備采用兩種方式，一種是以氰乙酸乙酯為起始原料，和原甲酸三乙酯在醋酐中縮合得，加水合肼環合生成3-氨基-4-吡唑甲酸乙酯，最后在甲酰胺中制得別嘌醇，總收率41％；另一種以丙二腈為起始原料，和原甲酸三乙酯在醋酐縮合得，加水合肼得3-氨基-4-腈基吡唑，硫酸水解合成中間體3-氨基-4-吡唑甲酰胺的半硫酸鹽，最后在甲酰胺中制得別嘌醇。方法一收率低，成本高，已逐漸淘汰，方法二原料丙二腈價格高，總收率低。

發明內容

本發明的目的在于克服現有技術的不足之處，提供一種別嘌醇的合成方法。

本發明的目的是以下述方式實現的：

一種別嘌醇的合成方法，包括如下步驟：

(1)縮合反應：將氰乙酸甲酯、原甲酸三乙酯、乙醋酐按順序加入反應釜中，攪拌加熱至回流，回流反應3-5h，回流反應結束后，將反應釜內溫度加熱至125-130℃進行減壓蒸餾除去溶劑，再冷卻至室溫，得紅褐色α-乙氧次甲基氰乙酸甲酯；反應方程式如下：

(2)環合反應：再向反應釜中加入無水乙醇，攪拌，使α-乙氧次甲基氰乙酸甲酯和無水乙醇混合均勻，再加入水合肼，加熱至回流，回流反應4-6h，常壓蒸餾將乙醇蒸出后，冷卻至-5℃，析晶，收集結晶液固混合物，過濾得晶體，依次進行洗滌和干燥，得3-氨基-4-甲氧羰基吡唑；反應方程式如下：

(3)合成別嘌醇粗品：將步驟(2)得到的3-氨基-4-甲氧羰基吡唑和甲酰胺加入到反應釜中，攪拌，在150-170℃下反應10-15h后，冷卻至0-5℃，析晶，收集結晶液固混合物，過濾得晶體，依次進行洗滌和干燥，得別嘌醇粗品；反應方程式如下：

(4)別嘌醇粗品的精制：向準備好的水中滴加濃硫酸，將水的pH調至2.0-2.5，得酸性溶液，將酸性溶液加入到反應釜中后，再將步驟(3)所得別嘌醇粗品加入到上述酸性溶液中，攪拌加熱至88-93℃，待別嘌醇粗品溶解完全后，加入活性炭，攪拌1h后，趁熱抽濾；濾液在0-5℃下進行析晶，收集結晶液固混合物，抽濾得晶體，依次進行洗滌和干燥，得白色晶體，即別嘌醇。

步驟(1)中氰乙酸甲酯、原甲酸三乙酯、乙醋酐的質量比為1：(1.2-1.6)：(2-3)。

步驟(2)中α-乙氧次甲基氰乙酸甲酯、無水乙醇、水合肼的質量比為1：(2-3)：(0.3-0.4)。

步驟(3)中3-氨基-4-甲氧羰基吡唑、甲酰胺的質量比為1：(3.5-4.5)。

步驟(4)中別嘌醇粗品、水、活性炭的質量比為1：(3-5)：(0.2-0.4)。

步驟(2)中晶體用乙醇淋洗，淋洗后的晶體在40-60℃下干燥至少20h。

步驟(3)中晶體用水淋洗，淋洗后的晶體在40-60℃下干燥至少12h。

步驟(4)中晶體用水淋洗至pH為7.0，再將水洗后的晶體在50-70℃下干燥至少10h。

本發明使用氰乙酸甲酯作為起始原料，合成別嘌醇，類比氰乙酸乙酯作為起始原料，原料氰乙酸甲酯原料易得，價格低廉，適合工業化生產。得到的中間體的質量使用氣相/液相可進行控制，粗品工序產生產品特征性雜質，使用酸性水精制后，可以很好的去除。別嘌醇產品的質量符合2015版藥典標準，同時符合EP/USP最新版標準。

雜質Ⅰ、雜質Ⅱ和雜質Ⅲ在粗品工序中所占含量為0.05％左右，雜質Ⅳ在粗品工序中所占含量為0.3％左右，使用純化水精制別嘌醇粗品可去除部分雜質，但是別嘌醇精品中的雜質Ⅳ含量很難能達到0.1％以下；而本發明在別嘌醇精制過程中改用酸性溶液進行精制，可以最大限度的除去雜質Ⅱ和雜質Ⅲ，使得別嘌醇精品中只含有少量的雜質Ⅰ和雜質Ⅳ，且雜質Ⅳ含量可以控制在小于0.1％，大概0.06％左右。