[發(fā)明專利]一種堿敏感的開環(huán)葫蘆脲及其應(yīng)用

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201711129478.4
• 申請日: 2017-11-15
• 公開（公告）號: CN108084194B
• 公開（公告）日: 2020-07-31
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 楊波;梁婧;趙榆林;秦琪;張東京
• 申請（專利權(quán)）人: 昆明理工大學(xué)
• 主分類號: C07D487/22
• 分類號: C07D487/22;A61K31/357;A61P33/06;A61K47/22;A61K47/34;A61K47/69
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本發(fā)明公開了一種堿敏感的開環(huán)葫蘆脲，其結(jié)構(gòu)式如下式所示：，本發(fā)明堿敏感的開環(huán)葫蘆脲可以作為超分子藥物載體，堿敏感的開環(huán)葫蘆脲具有內(nèi)腔的大環(huán)穴狀配體，開環(huán)使大環(huán)的環(huán)剛性減小，有極強(qiáng)的主?客體鍵合能力；本發(fā)明堿敏感的開環(huán)葫蘆脲具有良好的堿敏感性，其特點(diǎn)在于含有羧酸基團(tuán)，可以作為藥物載體被廣泛應(yīng)用于藥物的運(yùn)輸途徑，同時(shí)可以大大提高難溶性藥物的水溶性和穩(wěn)定性；作為一種堿敏感載體，可以在人體內(nèi)堿性環(huán)境下，如小腸內(nèi)釋放藥物，使藥物釋放具有緩控釋的效果，可避免藥物對胃粘膜的刺激。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于超分子藥物載體領(lǐng)域，特別涉及一種堿敏感的開環(huán)葫蘆脲及其應(yīng)用。

背景技術(shù)

超分子化學(xué)已經(jīng)發(fā)展為化學(xué)前沿中的一個(gè)重要領(lǐng)域，冠醚、環(huán)糊精、杯芳烴被公認(rèn)為超分子化學(xué)發(fā)展過程中的前三代主體化合物。環(huán)糊精是很好的骨架，用于構(gòu)筑聚集體和復(fù)雜的超結(jié)構(gòu)。后來發(fā)展起來的葫蘆脲以其可以與多種尺寸大小合適的藥物牢固的結(jié)合在一切也逐漸得到了廣泛使用。

葫蘆脲和環(huán)糊精類似，都具有一個(gè)封閉的穴狀空腔，可以和藥物發(fā)生自組裝。但是美中不足的是，由于封閉空腔的環(huán)剛性較大，和藥物匹配結(jié)合時(shí)，發(fā)生形變較小，只要藥物尺寸稍稍超出空腔直徑，便不能與其進(jìn)行自組裝。因此，開環(huán)葫蘆脲就應(yīng)運(yùn)而生了。開環(huán)葫蘆脲以其開環(huán)的優(yōu)勢構(gòu)型，使腔內(nèi)直徑變大，在和藥物進(jìn)行匹配自組裝時(shí)，環(huán)結(jié)構(gòu)可以發(fā)生一些形變，來容納較大體積的藥物來更好的達(dá)到自組裝的包合效果。

為了實(shí)現(xiàn)藥物的控制遞送和持續(xù)釋放，設(shè)計(jì)刺激響應(yīng)性的藥物遞送材料是至關(guān)重要的。目前已經(jīng)開發(fā)了多種酸不穩(wěn)定的藥物遞送材料，包括脂質(zhì)體，有機(jī)納米顆粒，無機(jī)納米顆粒和聚合物-藥物綴合物。對酸不穩(wěn)定的藥物遞送材料多數(shù)用于腫瘤的酸性環(huán)境中，很少有對堿性環(huán)境敏感的超分子藥用載體，一些已有的開環(huán)葫蘆脲分子多數(shù)是為了改變難溶性藥物的水溶性，未在緩控釋領(lǐng)域進(jìn)行研究。所以，設(shè)計(jì)能在外部堿性刺激下實(shí)現(xiàn)客體分子受控釋放的分子容器，同時(shí)在中性條件下保持高親和力是具有挑戰(zhàn)性的。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是針對現(xiàn)有技術(shù)存在的問題，提供一種含羧酸基團(tuán)的對堿敏感的開環(huán)葫蘆脲；并將其作為一種超分子藥物載體，和藥物自組裝包合后，有利于改善難水溶性藥物的水溶性；且在堿性條件下易于釋放所載藥物，從而達(dá)到緩控釋的目的。

本發(fā)明中堿敏感的開環(huán)葫蘆脲因其引入了羧酸基團(tuán)，使開環(huán)葫蘆脲具有了堿敏感的特性，且磺酸基取代的苯環(huán)側(cè)臂可以使開環(huán)葫蘆脲具有良好的水溶性。

本發(fā)明堿敏感的開環(huán)葫蘆脲的合成過程如下：

1、含羧酸基團(tuán)的苯環(huán)側(cè)臂的合成過程如下：

；

2、堿敏感的開環(huán)葫蘆脲的合成過程如下：

在強(qiáng)酸性有機(jī)溶劑中，含磺酸基的苯環(huán)側(cè)臂、含羧酸基團(tuán)的苯環(huán)側(cè)臂和四聚體在60℃~80℃油浴條件下發(fā)生反應(yīng)，經(jīng)過純化和精制得堿敏感的開環(huán)葫蘆脲；所述強(qiáng)酸性有機(jī)溶劑為三氟乙酸和醋酸酐；四聚體、含磺酸基的苯環(huán)側(cè)臂、含羧酸基團(tuán)的苯環(huán)側(cè)臂的摩爾比為（0.1~10）:（0.1~10）:（0.1~10）；

。

本發(fā)明制備方法還包括對這種堿敏感的開環(huán)葫蘆脲的純化步驟。

反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)液滴入快速攪拌的有機(jī)溶劑中，如丙酮、甲醇等，將反應(yīng)產(chǎn)物提取出來；由于生成的產(chǎn)物里可能會(huì)存在兩種雜質(zhì)開環(huán)葫蘆脲，根據(jù)堿敏感的開環(huán)葫蘆脲水解度情況不同對其進(jìn)行提取純化，最終得到本發(fā)明堿敏感的開環(huán)葫蘆脲。

本發(fā)明目的是用這種堿敏感的的開環(huán)葫蘆脲對難水溶性藥物進(jìn)行包合，包合后可提升難水溶性藥物的水溶性；利用熒光染料的熒光特性，使用熒光檢測儀對在堿性溶液中對堿敏感的開環(huán)葫蘆脲釋放熒光染料的時(shí)間進(jìn)行測定。