[發(fā)明專利]一種制備6-氯-5-三氟甲基-2-氨基吡啶的方法

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• 申請日: 2017-11-14
• 公開（公告）號: CN109776401A
• 公開（公告）日: 2019-05-21
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 林文清;鄭宏杰;劉守宣;李小平
• 申請（專利權(quán)）人: 成都博騰藥業(yè)有限公司
• 主分類號: C07D213/73
• 分類號: C07D213/73
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

1.一種制備6-氯-5-三氟甲基-2-氨基吡啶（式IV）的方法，其特征在于，包括以下步驟：

a）以6-氯-5-碘-2-氨基吡啶（式I）為原料，經(jīng)過氨基保護的反應(yīng)，得到式（II）化合物，

其中，R1為H，R2為乙酰基（Ac）、叔丁氧羰基（Boc）、甲磺酰基（Ms）、對甲苯磺酰基（Ts），或者R1和R2同時為叔丁氧羰基（Boc）；

b）式II化合物經(jīng)過三氟甲基化反應(yīng)，制備得到化合物式III，

其中，R1和R2的定義同a）；

c）式III化合物脫掉氨基保護基，制備得到6-氯-5-三氟甲基-2-氨基吡啶（式IV）。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，步驟a）中，上氨基保護基所用試劑為乙酰氯、二碳酸二叔丁酯、甲烷磺酰氯、對甲苯磺酰氯中的一種。

3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，步驟b）中，三氟甲基化反應(yīng)所用試劑為三氟甲基三甲硅烷和1,10-菲羅啉。

4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，步驟c）中，脫保護所用的酸為濃鹽酸、三氟乙酸、氫溴酸。

5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，步驟a）中，將化合物I， 三乙胺，二氯甲烷加入到燒瓶中，氮氣保護下，用冰鹽浴冷卻，滴加乙酰氯的二氯甲烷溶液，反應(yīng)結(jié)束后，經(jīng)過后處理制備得到化合物II（R1=H，R2=Ac）。

6.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，步驟a）中，將化合物I， THF加入到燒瓶中，氮氣保護下，用干冰-丙酮浴冷卻，滴加六甲基二硅基氨基鋰（LHMDS）溶液，攪拌反應(yīng)，然后加入二碳酸二叔丁酯，反應(yīng)結(jié)束后，經(jīng)過后處理制備得到化合物II（R1=H，R2=Boc）。

7.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，步驟a）中，將化合物I，THF加入到燒瓶中，氮氣保護下，用冰鹽浴冷卻，加入60%氫化鈉，然后加入二碳酸二叔丁酯，反應(yīng)結(jié)束后，經(jīng)過后處理制備得到化合物II（R1= Boc，R2=Boc）。

8.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，步驟b）中，向反應(yīng)瓶中加入化合物II（R1=H，R2=Ac）， 碘化亞銅，氟化鉀，1,10-菲羅啉，DMF，三氟甲基三甲硅烷，攪拌至反應(yīng)完全，經(jīng)過后處理，制備得到化合III（R1=H，R2=Ac）。

9.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，步驟b）中，向反應(yīng)瓶中加入化合物II（R1=H，R2=Boc），氯化亞銅，氟化鉀，1,10-菲羅啉，N-甲基吡咯烷酮（NMP），三氟甲基三甲硅烷，攪拌至反應(yīng)完全，經(jīng)過后處理，制備得到化合III（R1=H，R2= Boc）。

10.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，步驟b）中，向反應(yīng)瓶中加入化合物II（R1= Boc，R2=Boc），碘化亞銅，四丁基氟化銨，1,10-菲羅啉，DMF，三氟甲基三甲硅烷，攪拌至反應(yīng)完全，經(jīng)過后處理，制備得到化合III（R1= Boc，R2=Boc）。