[發明專利]一種依維莫司中間體、其制備方法及其應用

在審

• 申請號: 201711125022.0
• 申請日: 2017-11-14
• 公開（公告）號: CN109776570A
• 公開（公告）日: 2019-05-21
• 發明（設計）人: 王峰
• 申請（專利權）人: 上海醫藥工業研究院;中國醫藥工業研究總院
• 主分類號: C07D498/18
• 分類號: C07D498/18;C07F7/18;G01N30/02;G01N30/06
• 代理公司: 上海弼興律師事務所 31283
• 代理人: 薛琦;袁紅

本發明公開了一種依維莫司中間體、其制備方法及其應用。所述的依維莫司中間體C具有如式(1)所示的結構。所述的制備方法包括以下步驟：有機堿存在下，28?單硅基保護雷帕霉素(依維莫司中間體B)與三氟甲磺酸單保護乙二醇酯反應，即可。本發明還公開了所述的依維莫司中間體C的應用。本發明的依維莫司中間體其制備方法簡單，收率高；并且采用該中間體制備依維莫司能減少副反應，簡化工藝操作流程，提高總收率，保證產品質量，因而具有較好的工業應用推廣前景。

技術領域

本發明涉及一種依維莫司中間體、其制備方法及其應用。

背景技術

依維莫司(Everolimus)是諾華(Novartis)公司研發的新一代的大環內酯類免疫抑制劑及抗腫瘤藥物，其由雷帕霉素的40-OH衍生為40-O-(2-羥乙基)而成，故依維莫司又稱40-O-(2-羥乙基)-雷帕霉素。

專利US5665772最早報道了依維莫司以及其合成工藝(路線1)。該方法以雷帕霉素為原料經兩步反應得到依維莫司：先將雷帕霉素與三氟甲磺酸2-(叔丁基二甲基硅氧基)乙酯在甲苯中且在2,6-二甲基吡啶存在下反應得到中間體，再將中間體的硅醚鍵在1N HCl/甲醇中斷裂得到目標產物。但是該方法中第一步反應收率低(5-15％)，大部分原料未轉化；第二步反應又極易產生降解產物及異構化，所得產物純度較低；所以此方法不適合于放大生產。

路線1

中國專利ZL201410111440.4報道了一種改進的依維莫司合成工藝(路線2)，區別在于：1)雷帕霉素與三氟甲磺酸2-(叔丁基二甲基硅氧基)乙酯在適當溶劑與為三乙胺(TEA)、N,N-二異丙基乙胺(DIPEA)、二異丙基胺、1,8-二氮雜二環十一碳-7-烯(DBU)或N-甲基嗎啉(NMM)等大位阻、非親核性堿等有機堿存在下反應得到中間體(反應轉化率、收率可提高到60％以上)；2)中間體用為鹽酸、硫酸或磷酸的無機酸在有機溶劑中反應得到依維莫司(粗品收率、純度均大于90％)。但是由于烷基化反應存在28，40位羥基的競爭，副產物較多，導致雷帕霉素轉化率受限，終產品中的雜質較多且純化難度較高。

路線2

專利WO2012103959A1報道了另一種改進的依維莫司合成工藝(路線3)，區別在于：1)以三氟甲磺酸2-(叔己基二甲基硅氧基)乙酯在適當溶劑與N,N-二異丙基乙胺存在下反應得到中間體(反應粗產率可提高到64％以上，純化后收率44.7％)；2)中間體用鹽酸脫硅基保護得到依維莫司(單步粗品收率52％)。其優點在于三氟甲磺酸2-(叔己基二甲基硅氧基)乙酯比較穩定，可以純化并測定純度，可以短時間保存。但是該磺酸酯同樣存在不適宜長期保存，且流動性相對較差，不適宜單獨滴加的問題。同時，雷帕霉素轉化率依然不高，反應中生成的副產物較多，導致產品純化難度較大，如中間體純化則收率又偏低。

路線3

專利WO0123395A2/CN1402731A報道了一種雷帕霉素衍生物的區域選擇性合成方法(路線4)，先用硅基選擇性保護雷帕霉素28-位羥基，再將40-位羥基酯化或烷基化，即可。但是該專利主要是針對40-位羥基酰基化的雷帕霉素衍生物的制備，對于28-位硅基保護的雷帕霉素40-位羥基烷基化的方法沒有進一步報道；同時限于當時的已有文獻，已知的烷基化方法只有專利US5665772所報道的合成路線1，這樣的方法下，其選擇性保護后轉化率依舊很低，同時TMS保護基在硅膠純化過程中易部分脫除，導致中間體難以純化，因此同樣難以應用于工業化生產。

路線4