[發(fā)明專利]一類具有鎮(zhèn)痛活性的多肽及其應(yīng)用

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201711122000.9
• 申請日: 2017-11-14
• 公開（公告）號: CN109776655A
• 公開（公告）日: 2019-05-21
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 徐寒梅;劉晨
• 申請（專利權(quán)）人: 南京安吉生物科技有限公司
• 主分類號: C07K7/08
• 分類號: C07K7/08;A61K38/10;A61P29/00
• 代理公司: 江蘇瑞途律師事務(wù)所 32346
• 代理人: 蔣海軍

本發(fā)明公開了一類具有鎮(zhèn)痛活性的多肽及其應(yīng)用，屬于生物醫(yī)藥領(lǐng)域。本發(fā)明多肽具有氨基酸序列X_a?X_b?Cys?Ser?Thr?Pro?Pro?X_c?X_d?Val?Leu?Tyr?X_e，或其藥學上可以接受的鹽，所述的X_a為Gly或缺失，所述的X_b為Ser或Lys中的一種；所述的X_c為d?Cys或Ser或Asp中的一種，所述的X_d為Ala或缺失；所述的X_e為Cys或Ser。序列中兩個半胱氨酸之間形成一對二硫鍵，對理化刺激性、病理性、神經(jīng)性疼痛具有良好抑制作用，鎮(zhèn)痛效果在各實驗模型中表現(xiàn)良好，具體效果為顯著提高小鼠痛閾值，延長小鼠熱耐受時間，小鼠自主運動、興奮性等不良反應(yīng)均低于正常值。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于生物藥物領(lǐng)域，更具體地說，涉及一類具有鎮(zhèn)痛活性的多肽及其應(yīng)用。

背景技術(shù)

疼痛的產(chǎn)生過程比較復雜，涉及到疼痛感受器、傳導神經(jīng)、疼痛中樞等因素。引發(fā)疼痛的原因主要有以下幾點：(1)外界存在的一系列機械性刺激以及發(fā)生炎癥反應(yīng)時組織的局部水腫，會壓迫神經(jīng)末梢引起疼痛；(2)物理及化學性質(zhì)的刺激會通過感覺神經(jīng)元使痛覺中樞產(chǎn)生興奮，引起疼痛；(3)周圍神經(jīng)的病理性損傷使交感神經(jīng)纖維受到刺激，最終刺激大腦皮質(zhì)過度興奮，引起神經(jīng)病理性疼痛；(4)機體受到外界刺激后由損傷細胞或者傷害性感受器釋放的致痛物質(zhì)會刺激局部感受器，使中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮引起疼痛。

早期的鎮(zhèn)痛藥大致可以分為非甾體類(阿司匹林)，阿片受體類(芋螺毒素)以及其他輔助性鎮(zhèn)痛藥(抗驚厥)。它們對于慢性疼痛、神經(jīng)病理性疼痛以及炎癥都具有較好的作用效果，但局限性和副反應(yīng)一直是一個瓶頸問題得不到很好的改善。例如阿司匹林對人體循環(huán)系統(tǒng)損傷較大，尤其是消化與造血系統(tǒng)；芋螺毒素具有嚴重的成癮性、耐受性、呼吸窘迫等一系列不良反應(yīng)；抗驚厥藥物的過敏性及副反應(yīng)也一直得不到很好的改善。尋找新靶點的鎮(zhèn)痛藥或創(chuàng)造優(yōu)化新結(jié)構(gòu)化合物一直是藥學工作者需要迫切解決的問題。相對于傳統(tǒng)鎮(zhèn)痛藥而言，作用于離子通道類鎮(zhèn)痛多肽由于來源廣泛、毒副作用小、半衰期長、藥效明顯等特點為研究者帶來了新的曙光。生物膜離子通道(ion channels of biomembrane)是一類貫穿細胞膜脂質(zhì)雙分子層且中央帶有親水性孔道的膜蛋白，是神經(jīng)、骨骼肌、心肌細胞等生物電產(chǎn)生的基礎(chǔ)。此通道與感受器電位發(fā)生、神經(jīng)興奮傳導和中樞神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)控等多種生命活動過程密切相關(guān)，并伴有高度選擇性。根據(jù)某一種特定的生物膜離子通道只允許一種或幾種特定的離子發(fā)生高滲，可分為鈉離子通道、鉀離子通道、鈣離子通道和酸性敏感離子通道等。一般Ca²⁺離子和K⁺離子在細胞膜內(nèi)外保持平衡，通過調(diào)節(jié)中樞內(nèi)鉀離子和鈉離子的濃度，可以抑制神經(jīng)元的興奮性，這也是中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)揮中樞鎮(zhèn)痛作用的一種機制。而Na⁺離子通道的活動性決定了痛覺沖動的形成和傳遞，許多鎮(zhèn)痛藥都是通過抑制電壓門控鈉離子通道，阻斷痛覺興奮傳導通路。近年，隨著關(guān)于疼痛分子機理研究的深入，研究者發(fā)現(xiàn)離子通道的構(gòu)象變化與機體是否產(chǎn)生疼痛息息相關(guān)，其中鈉離子通道(Na_V)起到了最主要作用。現(xiàn)代分子生物學研究表明該亞型Na_V1.7是一種治療疼痛的新靶點，在發(fā)揮正常生理功能時可使興奮細胞去極化，并將信號分子通過突觸從灰質(zhì)后角傳輸?shù)絺π愿惺芷鳎罱K使機體出現(xiàn)痛覺反應(yīng)。在動物毒素中存在大量作用于離子通道的多肽，極具開發(fā)空間。現(xiàn)研究較為透徹的幾種多肽結(jié)構(gòu)有從少棘蜈蚣中提取的μ-SLPTXSsm6a；從東亞鉗蝎中提取的BmKAGAP；從虎紋捕鳥蛛中提取的HWTX-I；從黑曼巴蛇中提取的Mambalgins等。