[發明專利]一種氘代特拉匹韋的制備方法

有效

• 申請號: 201711120621.3
• 申請日: 2017-11-14
• 公開（公告）號: CN107880097B
• 公開（公告）日: 2020-07-24
• 發明（設計）人: 胡志剛;許良志;何大榮;杜小鵬;錢祝進;何勇;劉莊子
• 申請（專利權）人: 安徽諾全藥業有限公司
• 主分類號: C07K7/06
• 分類號: C07K7/06;C07K1/02
• 代理公司: 合肥市浩智運專利代理事務所(普通合伙) 34124
• 代理人: 王志興

本發明公開了一種氘代特拉匹韋的制備方法，包括如下步驟：(1)將氘代化合物與特拉匹韋中間體經縮合反應，洗滌反應液，分液后得包含另一氘代化合物的有機相；(2)將四甲基哌啶氧化物和碳酸氫鈉水溶液加入所述包含另一氘代化合物的有機相中，降溫后緩慢滴加次氯酸鈉水溶液，進行氧化反應，分液后洗滌有機相，減壓濃縮后20～30℃下緩慢滴加乙酸乙酯析出固體，過濾后用乙酸乙酯洗滌濾餅，減壓干燥得氘代特拉匹韋。本發明的優點在于：制備原料易得，制備步驟操作簡便，路線設計合理，終產物氘代特拉匹韋得以保留起始原料上的氘原子。

技術領域

本發明涉及氘代化合物技術領域，更具體涉及一種氘代特拉匹韋的制備方法。

背景技術

特拉匹韋(Telaprevir)，化學名為(1S,3aR,6aS)-(2S)-2-環己基-N-(羰基吡嗪)-甘氨酰-3-甲基-L-纈氨酰-N-(1S)-1-[(環丙氨基)-氧代乙酰基]丁基-八氫環戊[c]吡咯-1-甲酰胺，分子式為C₃₆H₅₃N₇O₆，分子量為679.85，結構如下式所示。

特拉匹韋是一種治療慢性丙型肝炎的藥物。氘是自然界存在的氫同位素，也就是說普通藥物中都含有痕量的氘代同位素體。氘無毒、無放射性，對人體是安全的，并且C-D鍵比C-H鍵穩定(6～9倍)，換句話說將氫替換為氘后，可能封閉代謝位點，延長藥物半衰期，同時不影響藥理活性(H和D的形狀差異小)。而氘代特拉匹韋為特拉匹韋同位素置換后的化合物，具有同位素效應，但是目前關于氘代特拉匹韋的制備方法并未報道。

發明內容

本發明所要解決的技術問題在于提供了一種步驟簡單的氘代特拉匹韋的制備方法。

本發明是通過以下技術方案解決上述技術問題的：

一種氘代特拉匹韋的制備方法，包括如下步驟：

(1)將如式(VII)所示的氘代化合物與如式(VIII)所示的特拉匹韋中間體經縮合反應，洗滌反應液，分液后得包含如式(IX)所示的氘代化合物的有機相；

(2)將四甲基哌啶氧化物和碳酸氫鈉水溶液加入所述包含如式(IX)所示的氘代化合物的有機相中，降溫后緩慢滴加次氯酸鈉水溶液，進行氧化反應，分液后洗滌有機相，減壓濃縮后20～30℃下緩慢滴加乙酸乙酯析出固體，過濾后用乙酸乙酯洗滌濾餅，減壓干燥得如式(I)所示的氘代特拉匹韋；

優選地，所述如式(VII)所示的氘代化合物通過將六氘代4-氯丁酸乙酯經環合與水解、重排、還原和酰化制得。更優選地，通過如下過程制備：

(a1)將如式(II)所示的六氘代4-氯丁酸乙酯與氫氧化鈉在甲醇鈉的作用下經環合與水解反應，濃縮后調節pH至3，提取后濃縮至干，得如式(III)所示的氘代環丙基甲酸；

(a2)將如式(III)所示的氘代環丙基甲酸、苯甲醇、甲苯、疊氮磷酸二苯酯和三乙胺經重排反應，洗滌反應液后濃縮有機相，柱層析純化得如式(IV)所示的氘代酰胺；

(a3)將如式(IV)所示的氘代酰胺、甲醇、濃鹽酸和鈀碳20～30℃常壓下加氫氣進行還原反應，過濾后將濾液濃縮至干，得如式(V)所示的氘代環丙胺鹽酸鹽；

(a4)將如式(V)所示的氘代環丙胺鹽酸鹽、如式(VI)所示的氨基酸甲酯和甲醇經縮合反應，過濾，用甲醇洗滌濾餅，得如式(VII)所示的氘代化合物。