[發(fā)明專利]一種奧司他韋衍生物及其制備方法與應(yīng)用

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201711116836.8
• 申請日: 2017-11-13
• 公開（公告）號: CN107827830B
• 公開（公告）日: 2021-08-06
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 黃兵;鞠翰;劉新泳;馬秀麗;于可響;張健;胡峰;劉存霞;李玉峰;艾武
• 申請（專利權(quán)）人: 山東省農(nóng)業(yè)科學(xué)院家禽研究所;山東大學(xué)
• 主分類號: C07D249/04
• 分類號: C07D249/04;C07D405/14;A61K31/4192;A61K31/513;A61P31/16
• 代理公司: 北京國坤專利代理事務(wù)所(普通合伙) 11491
• 代理人: 趙紅霞

1.一種如式(Ⅰ)所示的奧司他韋衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽：

所述化合物具有如下A1-A11所示的結(jié)構(gòu)：

2.一種制備權(quán)利要求1所述的奧司他韋衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽的中間體，其特征在于，具有如下式(Ⅱ)所示的結(jié)構(gòu)：

其中，n＝1；

R選自對硝基芐基、鄰硝基芐基、間氟芐基、3,4-二氟芐基、對溴芐基、芐基、間氯芐基、苯乙基、

3.一種制備權(quán)利要求1所述的奧司他韋衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽的方法，其特征在于，包括如下步驟：

(1)取磷酸奧司他韋溶于甲醇溶液中，加入Boc酸酐和三乙胺，于室溫下進行反應(yīng)，減壓蒸餾蒸干甲醇后將反應(yīng)液過濾，取固體用蒸餾水洗滌，真空干燥得白色粉末狀固體A-1；

(2)將化合物A-1溶于甲醇中，滴加氫氧化鉀溶液至不再有固體析出，室溫攪拌后蒸除甲醇，加入水及鹽酸調(diào)pH值為2，過濾并干燥濾餅得到白色粉末狀固體A-2；

(3)稱取化合物A-2，EDCI和HOBT溶于二氯甲烷，依次滴加丙炔胺和三乙胺，于室溫下反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后，蒸干溶劑，加入乙酸乙酯，先后以飽和碳酸氫鈉溶液和飽和氯化鈉溶液進行洗滌，并以無水硫酸鎂干燥、過濾，蒸除溶劑后進行快速柱層析分離得到淡黃色固體A-3；

(4)取化合物A-3，及具有R-N₃結(jié)構(gòu)的化合物，以及硫酸銅和抗壞血酸鈉溶于四氫呋喃-水溶劑中，于室溫下進行反應(yīng)，TLC檢測反應(yīng)結(jié)束后，蒸干四氫呋喃并加入飽和氯化鈉溶液，隨后以乙酸乙酯萃取并合并有機層，無水硫酸鎂干燥、過濾，蒸除溶劑后進行快速柱層析分離得到黃色粉末狀固體，即為式(Ⅱ)所示的中間體；

其中，R選自對硝基芐基、鄰硝基芐基、間氟芐基、3,4-二氟芐基、對溴芐基、芐基、間氯芐基、苯乙基、

(5)取式(Ⅱ)所示的中間體化合物溶于甲醇，并加入濃鹽酸室溫下進行反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后，蒸干反應(yīng)液進行快速柱層析分離得到黃色粉末狀固體，即為權(quán)利要求 1 所述 的奧司他韋衍生物；

4.權(quán)利要求1所述的奧司他韋衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽用于制備流感病毒神經(jīng)氨酸酶抑制劑以及治療和/或預(yù)防流感藥物中的用途。

5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的用途，其特征在于，所述流感病毒為禽流感病毒。

6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的用途，其特征在于，所述禽流感病毒為N2型流感病毒。

7.一種抗流感病毒的藥物組合物，其特征在于，包括權(quán)利要求1所述的奧司他韋衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽，以及至少一種藥學(xué)上可接受的載體和/或賦形劑。