[發明專利]苯并異噁唑螺嘧啶三酮類化合物及制備方法和用途

有效

• 申請號: 201711116329.4
• 申請日: 2017-11-13
• 公開（公告）號: CN109111466B
• 公開（公告）日: 2022-08-02
• 發明（設計）人: 楊玉社;張銀勇;石程輝;陳乾
• 申請（專利權）人: 中國科學院上海藥物研究所
• 主分類號: C07D498/22
• 分類號: C07D498/22;C07D519/00;C07D413/04;C07D413/14;C07D498/10;C07D317/30;C07D261/20;A61K31/5386;A61P31/04
• 代理公司: 上海一平知識產權代理有限公司 31266
• 代理人: 馬莉華;陸鳳

本發明公開了一種苯并異噁唑螺嘧啶三酮類化合物及制備方法和用途，結構如式I所示。式中，各取代基的定義如說明書和權利要求書中所述。本發明的苯并異噁唑螺嘧啶三酮類化合物體內外抗菌活性更高、代謝性質更優良。

技術領域

本發明涉及一種含苯并異噁唑基團的螺嘧啶三酮類化合物、其藥物組合物及其制備方法和在抗感染藥物中的用途。

背景技術

隨著抗菌藥物的廣泛使用，甚至是濫用，致病菌的多重耐藥性已成為一個威脅人類健康的嚴重問題，以多藥耐藥的金黃色葡萄球菌MRSA為代表的一系列耐藥病原體，給臨床治療帶來巨大挑戰。近年來雖然有一些新型抗菌藥物如利奈唑胺、達托霉素等上市，能有效的控制MRSA等革蘭氏陽性菌的感染，但隨著10余年的臨床應用，細菌對這些藥物也開始慢慢產生耐藥菌株。因此，研發作用機制新穎、結構獨特、對耐藥菌有效的全新型抗菌藥，是急迫的科研任務，也是未滿足的重大臨床需求。

苯并異噁唑螺嘧啶三酮類化合物是一類新型的細菌II型拓撲異構酶抑制劑，雖然其與喹諾酮類藥物都是作用于細菌II型拓撲異構酶，但其具體作用區域和作用機制完全不同。苯并異噁唑螺嘧啶三酮類化合物的新穎化學結構和全新作用機制，使其對敏感和耐藥的革蘭氏陽性菌都具有良好抗菌活性，且與臨床已有抗菌藥物不存在交叉耐藥性。

阿斯利康等公司報道了一系列螺嘧啶三酮類化合物，并對其構效關系做了初步研究后發現，異噁唑上甲基取代的螺嘧啶三酮類化合物具有良好的抗菌活性。阿斯利康繼續對此類化合物進行衍生化研究，進而發現了活性更好的AZD0914，同時消除了此類化合物的基因毒性和骨髓毒性，目前，AZD0914正在進行II期臨床研究。

但是，這些螺嘧啶三酮化合物如AZD0914還是存在抗菌活性不強、代謝性質不理想導致臨床用藥過量大的問題，在一定程度上限制了其作為治療系統性感染藥物的可能性。

因此本領域尚需開發活性更好、代謝性質更優的用于人或動物系統性感染的螺嘧啶三酮類化合物克服其上述問題。

發明內容

本發明的目的在于提供一種活性更好、代謝性質更優的苯并異惡唑螺嘧啶三酮類化合物，其對映異構體、非對映異構體、外消旋體及其混合物，以及其藥學上可接受的鹽。

本發明的第一方面，提供一種通式(I)所示的化合物，或其對映異構體、非對映異構體、外消旋體及其混合物，或其藥學上可接受的鹽，

式中，R₁為氫、鹵素或氰基；

R₂、R₃獨立為氫原子或C₁-C₃烷基；或者R₂、R₃與相連的碳原子共同形成3-7元脂肪環或3-7元含氧雜環；

R₄為氫原子或C₁-C₃烷基；

各*獨立表示消旋、S型或R型；

條件是當R₁為鹵素時，R₂、R₃與相連的碳原子共同形成3-7元脂肪環或3-7元含氧雜環。

本發明的通式(I)表示化合物中至少含有3個手性中心，其存在對映異構體和非對映異構體。對于對映異構體，采用一般的手性拆分方法或不對稱合成方法可以得到兩個對映體。對于非對映異構體，可以通過分步重結晶或者色譜分離等方法分離。本發明的通式(I)表示的化合物包括上述異構體中的任何一種或者它們的混合物。

在另一優選例中，R₂、R₃與相連的碳原子共同形成3-7元脂肪環或3-7元含氧雜環。

在另一優選例中，R₂、R₃同時為氫或不同時為氫。