[發明專利]荊芥內酯衍生物在治療神經退行性疾病中的應用

在審

• 申請號: 201711114558.2
• 申請日: 2017-11-13
• 公開（公告）號: CN107823199A
• 公開（公告）日: 2018-03-23
• 發明（設計）人: 孟萍萍;張樹超;趙愛艷;王強;韓超
• 申請（專利權）人: 青島大學附屬醫院
• 主分類號: A61K31/365
• 分類號: A61K31/365;A61P25/16
• 代理公司: 北京精金石專利代理事務所(普通合伙)11470
• 代理人: 強紅剛

技術領域

本發明屬于化合物的生物活性技術領域，具體而言，涉及荊芥內酯及其衍生物在治療神經退行性疾病中的應用。

背景技術

神經退行性疾病(Neurodegenerative disease)是一大腦和脊髓的細胞神經元喪失的疾病狀態。大腦和脊髓由神經元組成，神經元有不同的功能，如控制運動，處理感覺信息，并作出決策。大腦和脊髓的細胞一般是不會再生的，所以過度的損害可能是毀滅性的，不可逆轉的。神經退行性疾病是由神經元或其髓鞘的喪失所致，隨著時間的推移而惡化，以導致功能障礙。神經退行性疾按表型分為兩組：一類是影響運動，如小腦性共濟失調；另一類是影響記憶以及相關的癡呆癥。主要疾病包括阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)、帕金森病(Parkinson’s disease，PD)、亨廷頓病(Huntington disease，HD)、肌萎縮側索硬化癥(amyotrophic lateral sclerosis，ALS)等。

帕金森病是最常見的運動神經系統退行性疾病，主要臨床表現為：靜止震顫、行動遲緩、站立不穩以及姿勢反射障礙。帕金森病患者腦部的主要病變部位為黑質及紋狀體，其中黑質致密部內多巴胺能神經元的死亡和數量減少是造成投射到紋狀體內多巴胺減少的直接原因。目前，PD的致病機制還不太明確，但與糖尿病并發腦病引起的氧化損傷、海馬神經元細胞凋亡等疾病具有明顯的區別。PD作為僅次于阿爾茨海默癥的第二大神經退行性疾病，帕金森病隨年齡的增加其發病率和患病率均急劇增加，在60歲以上老年人中患病率達1％，85歲以上人群達5％-6％，目前我國的帕金森病患者數量超過200萬。PD的病因與老化、環境及遺傳因素有關，而PD發病機制目前仍不明確。但研究表明，氧化應激損傷、免疫炎癥、內質網應激、凋亡等病理機制相互作用，可能引起了PD的發生和發展。目前我國已逐漸進入老齡化社會，隨著老齡人口的增加，PD患者的數量也將迅速增加。PD不僅在行動上給患者造成不便，有的患者可有精神和智能障礙，使成千上萬的家庭在精神上也備受折磨，因此，從多途徑治療PD已成為當今的研究熱點。

目前，臨床針對帕金森病的治療主要有化學藥物治療和外科手術治療，以及仍處于實驗階段的細胞治療和基因治療。化學藥物治療將復方左旋多巴制劑作為治療PD的“金標準”，但這是以進一步傷害多巴胺能神經元的功能狀態為代價，短期療效，在控制癥狀方面優于中藥，但長期應用，毒副作用大，不僅療效隨時間延長而逐漸減弱、終止，而且會加快患者現有多巴胺能神經元的死亡速度，從長期效果觀察無異于飲鴆止渴。中藥單體以其毒副作用小、療效持久和整體調節好等優勢，已成為近年來防治PD新藥的研究導向。

荊芥內酯是由中藥材荊芥中提取分離得到的一種單萜內酯，可以用來制備抗感冒藥物、消炎藥物、抗菌藥物、鎮痛劑等。通過檢索國內外文獻，目前尚沒有荊芥內酯或其衍生物治療神經退行性疾病方面的文獻報道。

發明內容

鑒于現有技術的不足，本發明的目的在于提供荊芥內酯及其衍生物在治療神經退行性疾病中的應用。

為了實現本發明的目的，發明人通過大量的體外細胞試驗研究及不懈探索后發現，荊芥內酯對神經元細胞具有明顯的保護作用，從而證實了該化合物具有治療神經退行性疾病的生物活性。然而，荊芥內酯在保護神經元細胞方面的生物活性并不理想，因此發明人多年來根據構效關系對該化合物進行結構修飾，最終獲得了一種效果極其顯著的化荊芥內酯衍生物。

因此，本發明提供的技術方案概況為：荊芥內酯或其衍生物在制備治療神經退行性疾病的藥物中應用。其中，荊芥內酯的分子式為C₁₀H₁₄O₃，其結構式如下所示：

進一步優選地，如上所述荊芥內酯或其衍生物在制備治療神經退行性疾病的藥物中應用，其中的荊芥內酯衍生物為荊芥內酯氟苯甲酸酯，其結構式如下所示：

在本發明的另外一些試驗中發現，荊芥內酯及其衍生物特別適合預防或治療帕金森病，因此進一步優選如上所述荊芥內酯或其衍生物在制備治療神經退行性疾病的藥物中應用，其中神經退行性疾病為帕金森病。

再進一步優選地，如上所述荊芥內酯或其衍生物在制備治療神經退行性疾病的藥物中應用，其中的荊芥內酯為其消旋體、立體異構體、溶劑化物或進入機體后代謝為荊芥內酯的前體化合物；其中的荊芥內酯氟苯甲酸酯為其消旋體、立體異構體、溶劑化物或進入機體后代謝為荊芥內酯氟苯甲酸酯的前體化合物。