[發(fā)明專利]一種微包納雜化微球的制備方法

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201711100021.0
• 申請(qǐng)日: 2017-11-09
• 公開（公告）號(hào): CN107998443A
• 公開（公告）日: 2018-05-08
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 王芹;肖艾;楊亞江;楊祥良;朱艷紅
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 華中科技大學(xué)
• 主分類號(hào): A61L24/06
• 分類號(hào): A61L24/06;A61L24/00;A61L24/02;A61K49/08;A61K49/12;A61K49/18;A61K41/00
• 代理公司: 北京路浩知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11002
• 代理人: 王瑩;吳歡燕

本發(fā)明公開了一種微包納雜化微球的制備方法，采用液滴型微流控技術(shù)，將油相和含有聚乙烯醇(PVA)的水相分別用微量注射泵推進(jìn)微流控芯片的微通道中，并采用堿性溶液收集形成的液滴，放置至反應(yīng)完全后即得；所述油相包括表面活性劑和連續(xù)相基質(zhì)，所述水相還包括三價(jià)釓鹽和/或鐵鹽，所述鐵鹽為三價(jià)鐵鹽和二價(jià)鐵鹽的混合物。本發(fā)明的方法是含有三價(jià)釓鹽和/或鐵鹽的聚乙烯醇水相在微通道中在界面張力和油相剪切力的作用下，得到均勻的液滴，并隨油相一起進(jìn)入堿性接收液中，制得包封原位形成的Gd2O3和/或Fe3O4納米粒的PVA微球，且其工藝簡(jiǎn)單可控，所得微球粒徑合理均一，具有重要的理論和實(shí)際價(jià)值，應(yīng)用前景廣闊。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥材料技術(shù)領(lǐng)域，涉及介入栓塞治療用自顯影材料的制備方法，具體涉及一種微包納雜化微球的制備方法。

背景技術(shù)

經(jīng)導(dǎo)管動(dòng)脈栓塞(Transcatheter Arterial Embolization，TAE)是在X射線儀或磁共振成像儀的監(jiān)測(cè)下，將栓塞材料通過微導(dǎo)管注入靶部位血管內(nèi)而切斷靶部位血供，以達(dá)治療目的，具有創(chuàng)口小、簡(jiǎn)便、安全、有效、并發(fā)癥少等優(yōu)點(diǎn)，被廣泛用于治療腫瘤和動(dòng)靜脈畸形等疾病。

聚乙烯醇(PVA)微球是臨床上常用的永久性栓塞材料(Osuga K,etal.Inter.J.Clin.Oncol.2012,17,306-315；Semenzim VL,J.Appl.Polym.Sci.2011,121,1417-1423)，具有體內(nèi)穩(wěn)定性好和生物安全性好等優(yōu)點(diǎn)；但因其自身缺乏顯影性，在體內(nèi)無(wú)法跟蹤和定位，從而影響了其術(shù)后評(píng)價(jià)，進(jìn)而限制了其應(yīng)用，因此研究開發(fā)自身在X-射線計(jì)算機(jī)斷層掃描(CT)或核磁共振成像(MRI)儀下可視的PVA微球具有重要的理論和實(shí)際意義。

近年來(lái)，已成功研制出了多種用于制備自顯影栓塞微球的造影劑(Negussie AH,et al.J.Mater.Sci.-Mater.Med.2015,26,198；Pouponne-au P,et al.Biomaterials2011,32,3481-3486)，包括，將BaSO4用于CT成像(Barnett B,et al.Mol.Pharm.2006,3,531-538)，將氧化鐵納米粒用于T2加權(quán)MRI(Lee KH,et al.J.Vasc.Interv.Radiol.2008,19,1490-1496)和釓(III)用于T1加權(quán)MRI(Cilliers R,et al.Magn.Reson.Med.2008,59,898-902)。相對(duì)于CT成像時(shí)病人有遭受X射線輻照損傷的潛在危險(xiǎn)，MRI技術(shù)具有更好的安全性。目前MRI可視的栓塞微球主要是在微球中負(fù)載超順磁性氧化鐵(SPIO)納米粒，來(lái)實(shí)現(xiàn)T2成像。如Chen等制備了包封氧化鐵納米粒的聚(乳酸-羥基乙酸)微球(Chen JN,etal.Biomaterials 2015,61,299-306)，Wang等制備了負(fù)載超順磁性氧化鐵納米粒的PVA微球(Wang YXJ,et al.Angew.Chem.Int.Ed.2014,53,4812-4815)，這兩種微球都具有很好的體內(nèi)MRI可視性。然而，由于這些微球中采用SPIO作為MRI的T2對(duì)比劑，其起到的是負(fù)的對(duì)照效果，即暗的MR圖像，不利于觀察。為解決這個(gè)問題，可行的辦法是在微球中負(fù)載正對(duì)照亮圖像的T1-MRI對(duì)比劑，比如Gd2O3納米粒子，或者在栓塞微球中同時(shí)負(fù)載不同類型的造影劑，這種雙重或多重造影劑可提供完整的或相互補(bǔ)充的診斷信息(Jeon MJ,etal.Biomaterials 2016,88,25-33；Kim DH,et al.Sci.Rep.2016,6,29653)。