[發(fā)明專利]L-型電壓門控鈣離子通道激動劑在制備治療哺乳動物膀胱泌尿功能障礙的藥物中的應用及評價方法

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• 申請?zhí)枺?/td>: 201711093902.4
• 申請日: 2017-11-08
• 公開（公告）號: CN109745318A
• 公開（公告）日: 2019-05-14
• 發(fā)明（設計）人: 俞為群
• 申請（專利權）人: 俞為群
• 主分類號: A61K31/4418
• 分類號: A61K31/4418;A61K31/40;A61P13/10
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發(fā)明提供L?型電壓門控鈣離子通道激動劑在制備治療哺乳動物膀胱泌尿功能障礙的藥物中的應用,以及一種評價L?型電壓門控鈣離子通道激動劑調節(jié)哺乳動物膀胱泌尿功能障礙的方法。

技術領域

本發(fā)明涉及L-型電壓門控鈣離子通道激動劑在制備治療哺乳動物膀胱泌尿功能障礙的藥物中的應用。

本發(fā)明還涉及一種評價L-型電壓門控鈣離子通道激動劑調節(jié)哺乳動物膀胱泌尿功能障礙的方法。

背景技術

膀胱泌尿功能障礙如尿頻，尿急，夜尿，尿痛，膀胱過度活躍綜合癥，尿失禁，間質性膀胱炎，藥物性膀胱炎(氯氨酮膀胱炎)等影響至少50％以上的>40歲人群。目前治療手段有限，包括：控制液體攝人，藥物控制，使用成人尿不濕，以及手術治療。就藥物而言，目前主要有：1.一線抗膽堿藥，但目前口服劑型療效有限且副作用大(大多最后放棄使用)； 2.近來有β3受體激動劑用于治療，有一定療效但副作用大；3.FDA最近批準了BOTOX用于膀胱局部注射治療，通過局部麻痹膀胱神經末梢以治療膀胱過度活躍。

L-型電壓門控鈣離子通道對于肌肉的收縮和舒展起到關鍵性的作用。正是基于該通道功能的重要性，其阻斷劑如硝苯地平(nifedipine)廣泛用于高血壓的治療。早在1978年硝苯地平就被報道嘗試用于治療尿急和尿失禁的病人，但試驗結果發(fā)現(xiàn)硝苯地平雖然能抑制膀胱平滑肌的收縮，但它并不能增加膀胱的尿容量以減少排尿次數(shù)。相反，它卻顯著增加膀胱的殘余尿量(尿滯留)。因此，L-型電壓門控鈣離子通道的阻斷劑雖然被廣泛用于心血管病的治療，卻被認為不適用于治療泌尿功能障礙。

以前的研究存在兩大誤區(qū)：1.機械的把降低膀胱的活躍程度和降低膀胱平滑肌的收縮力等同起來。其實膀胱收縮力的降低可以直接導致尿潴留或排尿不盡，從而引起膀胱排尿頻次增多容量減小，表現(xiàn)為膀胱過度活躍。2.沒有認識到L-型電壓門控鈣離子通道在儲尿期的作用。錯誤地認為儲尿期膀胱平滑肌處于一種被動的舒展狀態(tài)而不需要L-型電壓門控鈣離子通道的參與。其實在儲尿期，膀胱存在一定的內壓，表明膀胱平滑肌處于一種近似于等長收縮的狀態(tài)。而L-型電壓門控鈣離子通道的阻斷可能直接導致膀胱平滑肌無法承受不斷增加的膀胱內壓從而引起尿容量的減小而表現(xiàn)為膀胱活躍?；谶@些錯誤的認識，目前對泌尿功能機理研究及藥物的評價多側重于細胞和組織水平，而缺少全面的評價體系，從而嚴重阻礙了對于相應藥物調節(jié)泌尿功能的研究。

發(fā)明內容

針對上述現(xiàn)有的技術問題，本發(fā)明的目的就是提供一種L-型電壓門控鈣離子通道激動劑在制備治療哺乳動物膀胱泌尿功能障礙的應用。

本發(fā)明的另一個目的在于提供一種L-型電壓門控鈣離子通道激動劑調節(jié)哺乳動物膀胱泌尿功能障礙的方法。

為達到上述目的，本發(fā)明采用以下技術方案：

L-型電壓門控鈣離子通道激動劑在制備治療哺乳動物膀胱泌尿功能障礙的藥物中的應用。

優(yōu)選的，所述L-型電壓門控鈣離子通道激動劑是式(I)或式(II)的化合物：

優(yōu)選的，所述L-型電壓門控鈣離子通道為Cav1.2。

優(yōu)選的，所述哺乳動物為人、鼠、豬、貓或狗。

優(yōu)選的，所述膀胱泌尿功能障礙包括尿頻，尿急，夜尿，尿痛，膀胱過度活躍綜合癥，尿失禁，間質性膀胱炎，藥物性膀胱炎。

一種評價L-型電壓門控鈣離子通道激動劑調節(jié)哺乳動物膀胱泌尿功能障礙的方法，該方法包括：

利用體外離體的平滑肌確定L-型電壓門控鈣離子通道激動劑增加膀胱平滑肌的收縮力；

給正常哺乳動物直接皮下注射L-型電壓門控鈣離子通道激動劑，觀察它在在體條件下對膀胱功能的調節(jié)作用；