[發(fā)明專利]一種西洛多辛手性中間體的制備方法

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201711087490.3
• 申請日: 2017-10-26
• 公開（公告）號: CN107857720A
• 公開（公告）日: 2018-03-30
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 鄢明;黃桐堃;吳良玉
• 申請（專利權(quán)）人: 中山大學(xué)
• 主分類號: C07D209/08
• 分類號: C07D209/08
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種α_1A-腎上腺素受體拮抗劑西洛多辛的手性中間體的制備新方法，屬藥物合成領(lǐng)域。

背景技術(shù)

西洛多辛(Silodosin)，化學(xué)名為2，3-二氫-1-(3-羥丙基)-5-[(2R)-2-[2-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯氧基]乙胺基]丙基]-1H-吲哚-7-甲酰胺，是一種新型的高選擇性α_1A-腎上腺素受體拮抗劑，對于男性良性前列腺增生導(dǎo)致的排尿困難具有良好的治療效果。

目前西洛多辛的生產(chǎn)大多首先制備化合物A，再通過若干后續(xù)步驟制備得到西洛多辛。關(guān)于化合物A的合成方法報道較多，主要有以下幾種：

日本專利JP200119956公開了一種以3-(1-(3-(芐氧基)丙基)-7-氰基吲哚啉基)-苯丙酮通過不對稱還原胺化制備化合物A的方法。該路線需要用到昂貴的二氧化鉑催化劑和手性芐胺，不利于大規(guī)模生產(chǎn)。日本專利JP2002265444公開了一種通過拆分得到光學(xué)活性的3-(1-(3-(芐氧基)丙基)-5-吲哚啉基)-2-甲基丙酸衍生物的方法，再通過酰胺化和重排得到化合物A。該路線在拆分過程中會損失至少一半的手性異構(gòu)體，導(dǎo)致成本升高，不利于大規(guī)模生產(chǎn)。國際專利WO2016139773A1公開了一種以1-[3-(芐氧基)丙基]-5-溴-吲哚啉為原料，與正丁基鋰發(fā)生溴鋰交換反應(yīng)，然后與(R)-2，2-二氧-3-叔丁氧羰基-4-甲基-2-硫雜噁唑烷反應(yīng)得到手性中間體，再經(jīng)后續(xù)多步反應(yīng)得到化合物A。該路線反應(yīng)原料不易獲得，后續(xù)反應(yīng)收率不高，難以實現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。

綜上所述，現(xiàn)有的合成工藝存在原輔料昂貴且不易獲得，或需要進(jìn)行手性拆分導(dǎo)致浪費等方面的缺點，因此發(fā)展化合物A的高效、低成本合成新工藝具有很高的應(yīng)用價值。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是提供一種西洛多辛關(guān)鍵中間體的合成新方法。

具體的技術(shù)方案如下：

一種合成式(I)所示的西洛多辛中間體的方法，其特征在于在一種有機(jī)溶劑中，采用式(II)所示的1-[3-(芐氧基)丙基]-5-溴-吲哚啉為原料，與有機(jī)鋰試劑進(jìn)行溴鋰交換反應(yīng)，得到式(III)所示的1-[3-(芐氧基)丙基]-5-鋰-吲哚啉，再與式(IV)所示的(R)-N-烷氧羰基-丙氨酸Weinreb酰胺反應(yīng)，得到式(I)所示的西洛多辛中間體；所述的有機(jī)溶劑為四氫呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚、異丙醚；所述的有機(jī)鋰試劑為正丁基鋰、仲丁基鋰、叔丁基鋰；所述的式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)化合物的結(jié)構(gòu)如下：

其中R為芐基、叔丁基、甲基、乙基。

優(yōu)選地，所述的有機(jī)溶劑為四氫呋喃。

優(yōu)選地，所述的有機(jī)鋰試劑為正丁基鋰。

優(yōu)選地，所述的溴鋰交換反應(yīng)的溫度為-78℃。

優(yōu)選地，所述的式(II)所示的1-[3-(芐氧基)丙基]-5-溴-吲哚啉與正丁基鋰之間的摩爾比為1∶0.8～1∶2。

優(yōu)選地，所述的溴鋰交換反應(yīng)的反應(yīng)時間為15～60分鐘。

優(yōu)選地，所述的式(III)所示的1-[3-(芐氧基)丙基]-5-鋰-吲哚啉與式(IV)所示的(R)-N-烷氧羰基-丙氨酸Weinreb酰胺之間的摩爾比為1∶0.8～1∶3。

優(yōu)選地，所述的式(III)所示的1-[3-(芐氧基)丙基]-5-鋰-吲哚啉與式(IV)所示的(R)-N-烷氧羰基-丙氨酸Weinreb酰胺之間反應(yīng)的溫度為0～25℃。

式(I)所示的中間體再通過后續(xù)的酮羰基還原、Vilsmeier-Haack反應(yīng)引入醛基、成肟、脫水成氰基和脫去N-烷氧羰基，即可制備得到化合物A。

本發(fā)明相對于現(xiàn)有技術(shù)具有如下的優(yōu)點及效果：

本發(fā)明方法采用價廉易得的式(IV)所示的(R)-N-烷氧羰基-丙氨酸Weinreb酰胺為原料，能夠以優(yōu)秀的產(chǎn)率和對映選擇性制備得到式(I)所示的西洛多辛中間體。反應(yīng)中不需要使用貴金屬催化劑，也無需通過拆分步驟，反應(yīng)操作簡單，產(chǎn)品成本低，對于西洛多辛的工業(yè)合成具有很高的應(yīng)用價值。

具體實施方式

以下結(jié)合實施例對本發(fā)明做進(jìn)一步的闡述，但這些實施例不是對本發(fā)明的限制。

實施例1