[發明專利]一種基于酰胺化的葉酸巰基衍生物的制備方法

在審

• 申請號: 201711081841.X
• 申請日: 2017-11-07
• 公開（公告）號: CN107722011A
• 公開（公告）日: 2018-02-23
• 發明（設計）人: 劉繼憲;劉艷偉;王瑤;唐建國;薛靜
• 申請（專利權）人: 青島大學
• 主分類號: C07D475/04
• 分類號: C07D475/04;A61K47/54
• 代理公司: 北京恒創益佳知識產權代理事務所(普通合伙)11556
• 代理人: 宋華

1.一種基于酰胺化的葉酸巰基衍生物的制備方法，其特征在于：1)利用氧化劑雙氧水將含有胺基和巰基雙官能團的化合物氧化成含有S-S鍵的二硫物，兩端帶有胺基基團，為下一步的酰胺化反應奠定基礎；2)在步驟1)產物二硫物中加入催化劑與吸水劑，二硫物上的胺基與葉酸發生酰胺化反應，得到含有二硫鍵的葉酸衍生物；3)在步驟2)產物中加入還原劑將葉酸衍生物中的二硫鍵斷裂，得到末端含有巰基的目標產物。

2.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述雙氧水優選濃度為30％的雙氧水。

3.根據權利要求1或2所述的制備方法，其特征在于，具體包括以下步驟：

1)雙官能團(胺基和巰基)化合物氧化偶聯制備二硫物

將巰基胺類化合物溶于甲醇中，在氮氣保護條件下，向其中滴加一定量的氧化劑，常溫下反應3—7小時；反應結束后，將反應液置于旋轉蒸發儀中進行旋蒸，除去溶劑，然后放入冷凍干燥器中干燥，最后收集產物；

反應方程式為：

式(1)中R為兩個和兩個以上碳原子的烴基；

2)二硫物與葉酸酰胺化制備二硫基葉酸衍生物

將一定量的葉酸溶于有機溶劑中，然后加入催化劑和吸水劑，再加入第一步中制得的二硫物，反應8-12小時；反應結束后，進行抽濾，除去吸水劑，并用無水乙醚對產物進行洗滌，得到沉淀，再用蒸餾水洗滌、2000-10000rpm離心5-20min三次，最后將產物放入冷凍干燥機中干燥；

其反應方程式為：

其中R同式(1)中的結構；

3)二硫鍵裂解制備葉酸巰基衍生物

將葉酸酰胺化產物溶于有機溶劑中，加入還原劑，攪拌反應8-12小時；反應結束后，將產物加入到無水冰乙醚中析出沉淀，然后用蒸餾水洗滌、2000-10000rpm離心5-20min三次，最后放入到冷凍干燥機中干燥，即可得到端基含有巰基的葉酸衍生物；

反應方程式

其中R同式(1)中的結構。

4.根據權利要求2所述的制備方法，其特征在于，所述步驟(1)中，可采用的的巰基胺類化合物有巰基乙胺、3-巰基-1-丙胺、N,N-二乙基-4-巰基丁胺。

5.根據權利要求2所述的制備方法，其特征在于，所述步驟(2)中，可采用的有機溶劑有二甲基亞砜(DMSO)，二氯甲烷、氨水溶液、碳酸堿溶液，反應溫度為20-35℃。

6.根據權利要求2所述的制備方法，其特征在于，所述步驟(2)中，催化劑為4-二甲氨基吡啶(DMAP)；吸水劑為N,N'-二環己基碳二亞胺(DCC)；催化劑和吸水劑二者配合使用。

7.根據權利要求2所述的制備方法，其特征在于，所述步驟(2)中，葉酸、吸水劑、二硫物的摩爾比為1：(0.5-2)：(1-4)。

8.根據權利要求2所述的制備方法，其特征在于，所述步驟(3)中，可采用的溶劑為二甲基亞砜(DMSO)、二氯甲烷、氨水、碳酸堿溶液，溶解溫度為20—35℃。

9.根據權利要求2所述的制備方法，其特征在于，所述步驟(3)中，可采用的還原劑為巰基乙胺、3-巰基-1-丙胺、N,N-二乙基-4-巰基丁胺。

10.根據權利要求2所述的制備方法，其特征在于，所述步驟(3)中，反應物葉酸、還原劑的摩爾比為1：(1-4)。