[發(fā)明專利]一種含噠嗪酮結(jié)構(gòu)的D-亮氨酸取代去甲斑蝥素衍生物的制備方法及其應(yīng)用

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201711081280.3
• 申請(qǐng)日: 2017-11-07
• 公開（公告）號(hào): CN107722029B
• 公開（公告）日: 2019-07-16
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 鄧?yán)蚱?/a>;王瑋;席眉揚(yáng);董堅(jiān);任小榮;胡純琦;吳春雷;徐青
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 紹興文理學(xué)院
• 主分類號(hào): C07D491/22
• 分類號(hào): C07D491/22;A61P35/00;A61P35/02
• 代理公司: 杭州橙知果專利代理事務(wù)所(特殊普通合伙) 33261
• 代理人: 曾祥兵

本發(fā)明公開了一種含噠嗪酮結(jié)構(gòu)的D?亮氨酸取代去甲斑蝥素衍生物的制備方法及其應(yīng)用，該制備方法用1,3?偶極環(huán)加成方法在D?亮氨酸取代去甲斑蝥素結(jié)構(gòu)中C₅和C₆位引入吡唑環(huán)，再與含噠嗪酮結(jié)構(gòu)的色酮醛腙反應(yīng)導(dǎo)入噠嗪酮結(jié)構(gòu)，制備得到的衍生物具有多種生物活性，用于潛在藥物的開發(fā)研究。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，是涉及含噠嗪酮結(jié)構(gòu)的吡唑類D-亮氨酸取代去甲斑蝥素衍生物的制備與應(yīng)用。

背景技術(shù)

1,3-偶極環(huán)加成反應(yīng)以其良好的區(qū)域和主體選擇性而成為合成五元雜環(huán)化合物最主要的方法，也是雜環(huán)藥物化學(xué)研究中較為活躍的一類反應(yīng)。近幾年來，由于噠嗪酮類化合物因其特有的生理活性而成為藥物學(xué)界研究的熱點(diǎn)，有很強(qiáng)的抑制癌細(xì)胞擴(kuò)散、抗菌、抗病毒、降血脂以及良好的降血糖、促進(jìn)代謝等作用。所以，無論是從藥理學(xué)還是從合成角度考慮，這類雜環(huán)化合物都有很高的合成價(jià)值。

D-亮氨酸取代去甲斑蝥素，化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下：R＝(R)-CH₂CH(CH₃)₂。

吡唑衍生物作為一類有用的中間體以及它們本身所顯示出來的多種藥物活性而受到人們的廣泛關(guān)注。為了更好地研究不同雜環(huán)在同一分子中聚集而對(duì)藥理活性所產(chǎn)生的影響，我們通過偶極環(huán)加成反應(yīng)合成了含有噠嗪酮結(jié)構(gòu)的吡唑類D-亮氨酸取代去甲斑蝥素衍生物。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于，在D-亮氨酸取代去甲斑蝥素引入五元吡唑環(huán)的基礎(chǔ)上導(dǎo)入噠嗪酮的結(jié)構(gòu)，產(chǎn)生了新的衍生物，并提供該衍生物的制備方法和應(yīng)用。

本發(fā)明解決技術(shù)問題所采用的技術(shù)方案是：一種含噠嗪酮結(jié)構(gòu)的D-亮氨酸取代去甲斑蝥素衍生物的制備方法，所述制備方法包括以下步驟：

步驟1、去甲去氫斑蝥素的合成：將順丁烯二酸酐在室溫條件下溶于乙醚中，滴入呋喃，室溫?cái)嚢?4～48小時(shí)，呋喃與順丁烯二酸酐發(fā)生Diels-Alder反應(yīng)，制得去甲去氫斑蝥素1；

步驟2、D-亮氨酸取代去甲斑蝥素的合成：將上述步驟1得到的去甲去氫斑蝥素1和D-亮氨酸2溶于DMF溶劑中，攪拌回流反應(yīng)12小時(shí)，冷卻至室溫后進(jìn)行純化處理，得到D-亮氨酸取代去甲斑蝥素3；

步驟3、導(dǎo)入噠嗪酮結(jié)構(gòu)：將D-亮氨酸取代去甲斑蝥素3與含噠嗪酮結(jié)構(gòu)的色酮醛腙化合物4溶于乙醇中，再加入氯胺T，回流3小時(shí)，TLC檢測(cè)反應(yīng)完成后，純化處理得到產(chǎn)物5；

上述制備方法中涉及的反應(yīng)式如下：

進(jìn)一步地，所述的含噠嗪酮結(jié)構(gòu)的色酮醛腙化合物4，是由3位有甲醛基取代的6-溴代色酮與6-氧-1,6-二氫噠嗪-3-碳酸肼脫水反應(yīng)生成的腙。

進(jìn)一步地，所述的含噠嗪酮結(jié)構(gòu)的色酮醛腙化合物4的制備方法如下：將6-氧-1,6-二氫噠嗪-3-碳酸肼加熱溶解于乙醇中，緩慢滴加3位有甲醛基取代的6-溴代色酮的無水乙醇溶液，繼續(xù)沸水浴回流攪拌1小時(shí)，滴加鹽酸，有淡黃色沉淀出現(xiàn)；繼續(xù)沸水浴回流攪拌5小時(shí)，加入蒸餾水?dāng)嚢瑁S色沉淀顏色變深，抽濾得黃紅色針狀產(chǎn)物；用無水乙醚沖洗數(shù)次，乙醇重結(jié)晶并真空干燥，得到含噠嗪酮結(jié)構(gòu)的色酮醛腙化合物4。

進(jìn)一步地，所述步驟2的純化處理具體為：在冷卻后的粗產(chǎn)物中加入乙酸乙酯稀釋，飽和氯化銨溶液洗滌數(shù)次，有機(jī)相用無水硫酸鎂干燥，減壓過濾后的有機(jī)相減壓蒸餾旋干，用乙酸乙酯重結(jié)晶得白色固體產(chǎn)物，即為純化后的D-亮氨酸取代去甲斑蝥素3。

進(jìn)一步地，所述步驟3的純化處理具體為：將反應(yīng)完成后得到的沉淀經(jīng)減壓過濾，過濾后的沉淀再用甲醇重結(jié)晶，真空干燥后得到產(chǎn)物5。

所述的含噠嗪酮結(jié)構(gòu)的D-亮氨酸取代去甲斑蝥素衍生物在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。