[發明專利]EVI-1抑制劑在制備用于治療血管異常重塑性疾病的藥物中的應用

有效

• 申請號: 201711068665.6
• 申請日: 2017-11-03
• 公開（公告）號: CN107875166B
• 公開（公告）日: 2020-02-21
• 發明（設計）人: 張力;楊峰;陳齊山;楊眉
• 申請（專利權）人: 浙江大學
• 主分類號: A61K31/7105
• 分類號: A61K31/7105;A61P9/00;A61P9/14
• 代理公司: 杭州求是專利事務所有限公司 33200
• 代理人: 黃歡娣;邱啟旺

本發明公開一種轉錄因子和癌蛋白?熱帶病毒整合位點1(ecotropic viral integration site 1,EVI?1)抑制劑在血管重塑中的應用。EVI?1抑制劑以血管平滑肌特異性標志基因(SMA,SM22等)及其特異性轉錄因子(SRF,Myocardin)為直接靶點，促進平滑肌特異性基因表達，顯著抑制血管中層平滑肌細胞由收縮型向分泌型轉化，從而減輕血管損傷后內膜的異常新生。從細胞功能學實驗深入到基因、蛋白水平的分子機制研究，從體內動物病理模型實驗轉化成臨床患者的標本分析，全都證實了EVI?1抑制劑是平滑肌細胞表型轉化的重要調控因子。所以我們也有理由相信，該EVI?1抑制劑極有可能作為一種新的抗血管異常重塑性藥物在將來用于治療心腦血管疾病。

技術領域

本發明涉及生物醫學領域，尤其涉及EVI-1抑制劑在血管異常重塑性疾病中的應用，特別是涉及miR-22-3p在制備由血管平滑肌表型轉化異常所引起的血管異常重塑性疾病的藥物中的應用。

背景技術

動脈粥樣硬化(Atherosclerosis,AS)是臨床上的常見病，是急性冠脈綜合征(Acute Coronary Syndrome，ACS)、急性心梗(Acute Myocardial Infarction,AMI)和缺血性腦卒中等心腦血管疾病的發病基礎。在全世界該病的發病率和死亡率一直居各類疾病之首。

經皮冠狀動脈腔內血管成形術(Percutaneous transluminal coronaryangioplasty，PTCA)是目前治療以動脈粥樣硬化為主要基礎疾病的冠心病最有效的方法之一，該技術的應用極大的提高了患者存活率及存活時間。但是隨著血管內超聲(Intravascularultrasound，IVUS)技術、光學相干斷層成像術(Optical coherencetomography,OCT)等血管內影像學檢測技術的發展，冠脈支架植入術后內再狹窄(In-stentrestenosis，ISR)的問題也逐漸暴露出來。近20年來經過廣大心血管科研工作者的不斷努力，再狹窄的防治取得了重大突破，如新型抗凝藥物、覆膜支架、生物可降解支架、基因治療等新技術的發展及應用使ISR的發生率相比以前不斷下降，但ISR的患者仍有很大比例。究其原因主要還是對支架內再狹窄的具體機制仍不完全明了,以及基于目前理解所尋找的調控靶點不能完全阻斷其發生，這也使其仍成為全世界心血管領域專家學者重視且亟待突破的領域。目前我們認為ISR的發生涉及病理生理學中的多種機制，包括血管內皮細胞(Vascular Endothelial Cell，VECs)損傷、炎癥免疫反應以及血管平滑肌細胞(VascularSmooth Muscle Cell，VSMC)的異常增殖與遷移等。該機制錯綜復雜，但歸根到底還是支架植入后機體血管穩態失衡所致。因此針對血管細胞參與的血管損傷修復，旨在恢復血管穩態的研究是目前該領域研究的熱點。

血管在機體的生理病理過程中發揮著重要作用。各種機械損傷或病理性刺激所引起的血管廣泛而復雜的細胞應答反應能夠破壞血管自穩態，導致血管結構與功能改變，這個過程也被稱為血管損傷(Vascular Injury)。大量研究表明，持續或過度的血管損傷及修復過程是動脈粥樣硬化、支架植入后再狹窄、肺動脈高壓等重大血管損傷性疾病的共同病理基礎，該過程中血管本身細胞起到了重要作用。心血管系統中，血管平滑肌細胞是血管壁的主要組成細胞，它是一種高度特異性的已分化細胞，主要通過收縮來控制機體血壓及血流分布從而發揮功能。在血管病理生理中，血管平滑肌細胞最重要的特征是其細胞表型具有高度可塑性(Plasticity)。在正常的血管中，平滑肌細胞往往以收縮型存在。而受到各種的生理病理因素刺激如血管損傷、炎癥介質、血流動力學紊亂等的刺激，平滑肌細胞可發生表型轉化(Phenotypic modulation)，從收縮型轉變為其它類型的平滑肌細胞，如增殖遷移型、巨噬型、炎癥型、凋亡型、骨化型等等。轉化后的合成型分化程度低或未分化。其平滑肌收縮基因表達顯著降低，增殖、遷移、合成細胞因子和細胞外基質的能力卻明顯增強。平滑肌細胞的可塑性有利于胚胎發育以及成熟血管損傷修復過程，然而，這種可塑性也使平滑肌細胞易感于環境中病理性刺激因素，使其參與血管疾病的發生發展。