[發明專利]一種原位形成的紫杉醇抗癌納米藥物

有效

• 申請號: 201711063942.4
• 申請日: 2017-11-02
• 公開（公告）號: CN107929752B
• 公開（公告）日: 2021-04-30
• 發明（設計）人: 陳敏生;區彩文;劉強;黃壯嘉
• 申請（專利權）人: 南方醫科大學
• 主分類號: A61K47/64
• 分類號: A61K47/64;A61K47/69;A61K9/06;A61K31/337;A61P35/00
• 代理公司: 北京市誠輝律師事務所 11430
• 代理人: 范盈

本發明涉及一種原位生成的紫杉醇抗癌納米藥物。該藥物以紫杉醇和帶有PY多肽序列共價連接而成的兩親化合物為前藥，在癌細胞中過表達的堿性磷酸酶催化下，兩親化合物原位形成納米藥物，進而在癌細胞周圍釋放出抗癌藥，最終達到高效殺死癌細胞的效果。所述應用中，所述多肽序列為taxol?^DF^DF^DY。

技術領域

本發明涉及生物醫藥領域，尤其涉及一種在堿性磷酸酶催化下于癌細胞原位形成的紫杉醇抗癌納米藥物。

背景技術

在過去的二十年里，由自組裝多肽形成的各類納米材料得到了廣泛的研究，其在藥物釋放、免疫調節、癌細胞抑制及傳感、理解生物學進程和再生醫學中展示出很大的應用前景。在藥物釋放應用中，由藥物和多肽組成的兩親化合物能自發組裝成多種納米結構。它作為一種新型的藥物遞送體系具有許多優點，包括高的藥物包載率、持續的藥物釋放能力等。然而，大多數的納米藥物是在體外形成后再應用于細胞實驗或體內研究。

堿性磷酸酶在癌細胞中過表達，借助于該酶的催化作用，可在癌細胞原位形成納米藥物。而堿性磷酸酶在正常細胞中的表達量低，所以納米藥物不會在正常組織中形成。因此，在癌細胞和癌組織原位形成的納米藥物具有較高的選擇性，對正常組織副作用低。紫杉醇是一種大眾所熟知的抗癌藥，其可特異性地結合到微管中的微管蛋白亞單位上，進而阻止卵巢癌、肺癌和乳腺癌等癌細胞的生長。該原位形成的納米藥物能緩釋紫杉醇藥物，從而高效抑制腫瘤生長。

發明內容

發明目的

本發明的目的是提供了一種原位形成的紫杉醇抗癌納米藥物，在癌細胞過表達的堿性磷酸酶的作用下，其可原位形成抗癌納米纖維，進而殺死癌細胞。

發明概述

在本發明的第一方面，提供了一種紫杉醇-多肽兩親化合物，其結構如式2a或2b所示：

本發明另一個方面提供了一種紫杉醇-多肽兩親化合物的制備方法,其包括如下步驟：

1)將紫杉醇與丁二酸酐進行反應使紫杉醇末端偶聯上羧基，

2)以Fmoc固相合成方法合成^DF^DFp^DY，

3)以丁二酸酐化的紫杉醇與多肽^DF^DF_p^DY進行偶聯。

本發明另一個方面提供了一種用于治療腫瘤的先驅物，所述先驅物為本發明紫杉醇-多肽兩親化合物的PBS溶液，所述溶液的pH值為7.4；優選地，所述先驅物中紫杉醇-多肽兩親化合物的濃度為0.1mg/ml-10mg/ml，更優選地，所述先驅物中紫杉醇-多肽兩親化合物的濃度為1mg/ml。

本發明再一個方面提供了一種用于治療腫瘤的先驅物的制備方法，其是將本發明紫杉醇-多肽兩親化合物以PBS緩沖液配制成pH值7.4的溶液。

本發明再一個方面提供了一種用于治療腫瘤的水凝膠，所述先驅物為本發明紫杉醇-多肽兩親化合物的PBS溶液，所述溶液的pH值為7.4，且所述溶液以堿性磷酸酶進行處理。

本發明再一個方面提供了一種用于治療腫瘤的水凝膠的制備方法，其是將本發明紫杉醇-多肽兩親化合物以PBS緩沖液溶液后，調節pH值至7.4，再以堿性磷酸酶酶解處理。

本發明再一個方面提供了上述化合物、先驅物和水凝膠在制備預防或治療腫瘤的藥物中的用途。

本發明再一個方面提供了一種藥物組合物，所述藥物組合物中的活性成分選自本發明所述的化合物、先驅物或水凝膠中的一種或多種。