[發明專利]具有凝膠態壓力傳輸控制層的長效控釋復合膜及其制法

在審

• 申請號: 201711063931.6
• 申請日: 2017-11-02
• 公開（公告）號: CN107693483A
• 公開（公告）日: 2018-02-16
• 發明（設計）人: 黃慶成;張智杰;楊保新
• 申請（專利權）人: 巴斯特醫藥科技（常州）有限公司
• 主分類號: A61K9/00
• 分類號: A61K9/00;A61K9/70;A61K47/32;A61K47/34;A61K47/36;A61K47/38
• 代理公司: 常州市夏成專利事務所(普通合伙)32233
• 代理人: 姜佩娟

1.一種具有凝膠態壓力傳輸控制層的長效控釋復合膜，其特征是，包括控釋復合載體（1）和設置在控釋復合載體（1）底部的微通道傳遞層（2），復合膜主體（1）由內到外依次分為互穿網微支架結構層（3）、可膨潤性微凝膠體壓力傳輸控制層（4）和限制性壓力傳輸控制層（5），且可膨潤性微凝膠體壓力傳輸控制層（4）內部均布可膨潤壓力控制微凝膠體（7）及用來強化的微凝膠體強化劑(20)。

2.根據權利要求1所述的具有凝膠態壓力傳輸控制層的長效控釋復合膜，其特征是，所述互穿網微支架結構層（3）由相互交織的第一穿網高分子鏈（10）、第二穿網高分子鏈（11）和功能體（9）構成。

3.根據權利要求1所述的具有凝膠態壓力傳輸控制層的長效控釋復合膜，其特征是，所述微通道傳遞層（2）底部兩端設置有輔助皮膚固定層（6）。

4.根據權利要求1所述的具有凝膠態壓力傳輸控制層的長效控釋復合膜，其特征是，所述微通道傳遞層（2）上均布傳遞微通道（8）。

5.根據權利要求5所述的具有凝膠態壓力傳輸控制層的長效控釋復合膜，其特征是，所述傳遞微通道（8）是疏水性，并透過聚乙烯或聚丙烯或聚乳酸或幾丁聚糖或含硅聚丙烯酸或硅膠來達成。

6.根據權利要求1所述的具有凝膠態壓力傳輸控制層的長效控釋復合膜，其特征是，所述微凝膠體強化劑(20)與可膨潤壓力控制微凝膠體（7）物理性結合，并在系統中提供氫鍵。

7.根據權利要求1所述的具有凝膠態壓力傳輸控制層的長效控釋復合膜，其特征是，所述微凝膠體強化劑(20)選自由苯乙烯/丙烯酸共聚物，側鏈帶胺基酸苯乙烯/丙烯酸共聚衍生物及其組合的族群。

8.根據權利要求1所述的具有凝膠態壓力傳輸控制層的長效控釋復合膜，其特征是，所述限制性壓力傳輸控制層（5）包含一高分子薄膜作為限制膜，該高分子薄膜在含藥控釋系統中將限制藥物傳輸方向性。

9.根據權利要求1所述的具有凝膠態壓力傳輸控制層的長效控釋復合膜，其特征是，所述限制性壓力傳輸控制層（5）與所述可膨潤性微凝膠體壓力傳輸控制層（4）之間設有一第一固定層，在所述可膨潤性微凝膠體壓力傳輸控制層（4）與所述互穿網微支架結構層（3）之間設有一第二固定層，其中所述第一固定層及所述第二固定層為固定化反應層，而固定化反應系透過黏著或氣體氧化或電漿暴露或強能量供應之固化反應條件來達成，固化反應條件系選自由臭氧氣曝處理10至60分鐘，UV照射10至60分鐘，電漿照射10至60分鐘，黏著劑涂覆及其組合條件之族群。

10.根據權利要求1所述的具有凝膠態壓力傳輸控制層的長效控釋復合膜的制法，其特征在于，包括以下制作步驟：

步驟一：可膨潤性壓力控制微凝膠體分散液制程：在水中加入可膨潤性水凝膠，例如交鏈型的卡波姆或亞克力水凝膠，并攪拌均勻形成一含微凝膠體水相分散液備用，交鏈型水凝膠即微凝膠體確保在高含水系統或水相中，具有穩定的分散態；

步驟二：可膨潤性壓力控制微凝膠體強化制程:在微凝膠體分散液中添加具有界面活性及氫鍵形成基團的微凝膠體強化劑，在15至40攝氏溫度下，水相分散溶液慢速攪拌，攪拌時間在3小時以上；

步驟三：限制膜表面預改質制程：取一高分子薄膜作為限制膜，該高分子薄膜在含藥控釋系統中將限制藥物傳輸方向性，在進行該限制膜表面預改質，利用氣體或電漿或強能量氧化限制膜表面進行表面預改質反應，反應條件系選自由臭氧氣曝處理10至60分鐘，UV照射10至60分鐘，電漿照射10至60分鐘，及其組合條件的族群；

步驟四：限制性壓力傳輸控制層固定化制程：將預改質處理完成的限制膜表面與可膨潤性壓力控制微凝膠體均勻分散固定在已改質的限制膜表面，形成可膨潤性微凝膠體壓力傳輸控制層，混合的方式首先將強化后可膨潤性壓力控制微凝膠體的水相分散溶液慢速攪拌，在15至40攝氏溫度下，攪拌時間在6小時以上，透過該溫度范圍操作來限定可膨潤性壓力控制微凝膠體的安定范圍；

步驟五：微凝膠體液粘度提升與結構強化制程：使可膨潤性壓力控制微凝膠體均勻分散固定在已改質的限制膜表面，形成可膨潤性微凝膠體壓力傳輸控制層，持續進行UV射線后照射制程1分鐘~15分鐘照射，完成強化結構可膨潤性微凝膠體壓力傳輸控制層，并使強化結構可膨潤性微凝膠體壓力傳輸控制層活化可利于后段固定化反應；

步驟六：制備互穿網結構體制程：在水中加入聚乙烯醇，羧甲基纖維素，以及功能性成分，并混合均勻，因物理性的交互作用力，輔助形成均勻互穿網結構體預處理液備用；

步驟七：互穿網結構體固定化制程：預先調配并攪拌溶解及分散均勻的互穿網結構體溶液，在強化結構可膨潤性微凝膠體壓力傳輸控制層上進行涂布濃縮及干燥，達成互穿網結構體固定化反應，形成互穿網微支架結構層；

步驟八：壓力控制槽封裝制程：將固定有可膨潤性微凝膠體壓力傳輸控制層之互穿網結構體設置于一限制性壓力傳輸控制層與一微通道傳輸層之間，透過多段涂布來達成，使達成所述可膨潤性微凝膠體壓力傳輸控制層內部均布可膨潤壓力控制微凝膠體可以在臨床應用時隨時間增加吸濕而逐漸膨潤體積放大，在膨潤過程中壓縮周邊環境，因限制性壓力傳輸控制層之方向限制而在互穿網微支架結構層內創造強制性壓力，使功能性成分濃度減低時可透過逐漸產生的強制性壓力使殘留于復合膜的藥物可長效地釋放；

步驟九：長效藥物控釋復合載體卷收及裁切制程:將封裝有長效控釋傳輸結構體的壓力控制槽覆于基材層上，貼覆后即可卷收及裁切，以制得具有長效藥物控釋復合載體。