[發明專利]一種七元內酯并呋喃衍生物及其制備方法和應用有效

申請號：	201711061949.2	申請日：	2017-11-02
公開（公告）號：	CN107973803B	公開（公告）日：	2020-02-21
發明（設計）人：	丁立建;何山;嚴小軍;劉勇;斯拉瓦·愛潑斯坦;張為艷	申請（專利權）人：	寧波大學
主分類號：	C07D493/04	分類號：	C07D493/04;A61P31/10;C12P17/16;C12R1/885
代理公司：	寧波奧圣專利代理事務所(普通合伙) 33226	代理人：	何仲
地址：	315211 浙***	國省代碼：	浙江;33
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摘要：
搜索關鍵詞：	一種內酯呋喃衍生物及其制備方法應用
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【說明書】：

本發明公開了一種七元內酯并呋喃衍生物及其制備和應用，特點是該七元內酯并呋喃衍生物的結構式如Ⅰ所示，其制備方法步驟包括通過保藏號為CGMCC No:12969的海洋木霉菌發酵培養來獲取含新七元內酯并呋喃衍生物的發酵液，然后將發酵液用乙酸乙酯萃取，得粗浸膏，將該粗浸膏經減壓硅膠柱層析和反相半制備高效液相色譜分離純化得到，該七元內酯并呋喃衍生物具有抗白色念珠菌作用，優點是可以作為白色念珠菌抑制劑的新藥物成分或先導化合物。

技術領域

本發明涉及一種七元內酯并呋喃衍生物，尤其是涉及一種用海洋木霉菌制備七元內酯并呋喃衍生物的方法以及該類化合物在制備白色念珠菌抑制劑的應用。

背景技術

白色念珠菌( Candida albicans)是寄居在正常人體消化道、呼吸道和女性生殖道黏膜上的正常菌群，也是念珠菌屬中最常見的一種條件致病菌。近年來，由于免疫抑制劑的大量應用，腫瘤放療、化療，侵入性治療，器官移植的開展，以及大量廣譜抗生素的廣泛應用導致正常菌群失調，使得白色念珠菌的感染率和發病率較以往有明顯的增加。由于現有的抗真菌藥物較少且具有較強的毒副反應，耐藥菌株不斷出現，加之生物膜相關感染的發生，使得尋找新的抗真菌藥物成為微生物學領域的一個研究熱點。海洋微生物是一個有潛力的抗真菌化合物來源，是近年來的研究熱點，且易培養，發酵周期短等優點。本發明人研究得知，海洋木霉菌Trichodermasp.（保藏于中國普通微生物菌種保藏管理中心，保藏編號為：CGMCC No: 12969）的液體發酵的乙酸乙酯提取物有較好的抗白色念珠菌活性，遂對其活性成分進行了研究。目前尚未見該化合物的化學結構及抗白色念珠菌活性的報道，因此市場上也尚未見有與此相關的藥物。

發明內容

本發明所要解決的技術問題是提供一種具有抗白色念珠菌活性的七元內酯并呋喃衍生物及其制備方法和應用。

本發明解決上述技術問題所采用的技術方案為：一種七元內酯并呋喃衍生物，該七元內酯并呋喃衍生物的結構式如Ⅰ所示：

（I）。

上述七元內酯并呋喃衍生物的制備方法，具體包括如下步驟：

（1）發酵生產

將保藏號為CGMCC No: 12969的木霉菌Trichodermasp.劃線復活，轉接到PDB培養基中，于25℃、180 r/min培養4天，獲得種子培養液；然后按體積百分數10%的接種量將種子液接種到PDB培養基中，于25℃，150rpm，搖床發酵14天，獲得發酵液；

（2）浸膏的獲得

將上述發酵液用等體積的乙酸乙酯萃取3次，將萃取液減壓濃縮除去乙酸乙酯，獲得粗浸膏；

（3）化合物的分離精制

將上述粗浸膏用二氯甲烷和甲醇混合溶劑溶解后，加200-300目硅膠拌樣，采用石油醚/乙酸乙酯以體積比15:1梯度為洗脫劑進行洗脫，對粗浸膏進行減壓硅膠柱層析，收集洗脫組分，再經過半制備反相高效液相色譜進行分離純化得到七元內酯并呋喃衍生物，其結構如式I所示：

（I）。