[發(fā)明專利]一種吲哚美辛固體分散緩釋制劑及其制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201711061487.4
• 申請日: 2017-11-02
• 公開（公告）號: CN107970220B
• 公開（公告）日: 2020-11-13
• 發(fā)明（設計）人: 熊素彬;劉永嬌;伊珊
• 申請（專利權）人: 浙江工業(yè)大學
• 主分類號: A61K9/22
• 分類號: A61K9/22;A61K31/405;A61K47/38;A61P29/00
• 代理公司: 杭州天正專利事務所有限公司 33201
• 代理人: 黃美娟;王兵

本發(fā)明公開了一種采用熱熔擠出法(HME)，以羥丙基纖維素或羥丙基纖維素與羥丙甲纖維素為聯(lián)合載體，一步法制備吲哚美辛的固體分散緩釋制劑，并以pH5.8磷酸鹽緩沖液為釋放介質(zhì)，獲得零級動力學的釋藥曲線。該法與現(xiàn)有的方法相比，具有的優(yōu)勢在于：1)利用羥丙基纖維素的熱塑特性，與羥丙甲纖維素和藥物一步熱熔擠出制備緩釋制劑；2)釋藥曲線呈零級動力學，釋藥平穩(wěn)；3)制劑過程無有機溶劑；4)可根據(jù)需要設計適宜的形狀；5)所制備制劑較物理混合物吸濕率低；6)酸中不釋藥，小腸pH環(huán)境下開始釋藥，既避免了吲哚美辛在酸中的降解，也克服現(xiàn)有吲哚美辛緩釋制劑在小腸pH環(huán)境釋藥慢，釋放度低，且后期可能釋藥不完全的不足，達到起效快，釋藥平穩(wěn)且作用維持時間長的口服緩釋制劑。

技術領域

本發(fā)明涉及一種吲哚美辛固體分散緩釋制劑及其制備。

背景技術

吲哚美辛為非甾體抗炎藥，具有鎮(zhèn)痛、解熱作用，臨床用于風濕性關節(jié)炎、類風濕性關節(jié)炎、腫瘤止痛及腫瘤血液病退熱等。吲哚美辛pKa 4.2，溶解度呈pH依賴性，pH1.2和pH4.0中溶解度為0.00mg/ml，pH6.8PBS為0.71mg/ml，水中為0.01mg/ml(日本《醫(yī)療用醫(yī)藥品品質(zhì)情報集》橙皮書)。

吲哚美辛市售常規(guī)制劑為膠囊和片劑，劑量有25mg和50mg。因溶解度問題，市售普通膠囊溶出度測定為轉(zhuǎn)籃法，100rpm，pH7.2磷酸鹽緩沖液-水(1:4)750ml為介質(zhì)。IrokoPharmaceuticals公司采用微粉化技術，減小吲哚美辛粒徑，同時處方中加入表面活性劑十二烷基硫酸鈉，研制了低劑量速釋型吲哚美辛膠囊(商品名Tivorbex)，劑量20mg和40mg，提高了pH5.75的10mM檸檬酸緩沖液750ml為介質(zhì)的體外溶出速率(轉(zhuǎn)籃法，100rpm)，較市售普通膠囊劑降低了20％的劑量，且生物等效，用于治療輕度到中度的急性疼痛，并已獲得FDA批準市售。

其次，吲哚美辛在酸性和堿性條件不穩(wěn)定。日本《醫(yī)療用醫(yī)藥品品質(zhì)情報集》橙皮書中記載，吲哚美辛在pH1.2和4.0介質(zhì)中37℃/24h分別降解28％和24％；且對光不穩(wěn)定，太陽光直射10h和陰天光線直射40h，變成黃褐色。吲哚美辛在pH12以上快速分解(參考文獻The intrinsic aqueous solubility of indomethacin.ADMETDMPK,2014,2(1):18-32)。CFDA批準吲哚美辛腸溶片市售，規(guī)格25mg。

第三，吲哚美辛生物半衰期短，常規(guī)制劑有片劑和膠囊，1日服藥3次。為減少服藥次數(shù)，提高患者順應性，日本厚生省批準有緩釋膠囊(25mg和37.5mg)，美國FDA批準有緩釋膠囊(75mg,SR)，中國CFDA批準有緩釋膠囊(25mg和75mg)和緩釋片(25mg和75mg)市售。