[發明專利]一種減少利培酮微球中低揮發溶劑苯甲醇的方法

在審

• 申請號: 201711053316.7
• 申請日: 2017-10-30
• 公開（公告）號: CN109718212A
• 公開（公告）日: 2019-05-07
• 發明（設計）人: 杜保國;蔣朝軍;丁多浩;張鴻
• 申請（專利權）人: 浙江圣兆藥物科技股份有限公司
• 主分類號: A61K9/16
• 分類號: A61K9/16;A61K31/519
• 代理公司: 杭州杭誠專利事務所有限公司 33109
• 代理人: 尉偉敏

本發明涉及醫藥領域，公開了一種減少利培酮微球中低揮發溶劑苯甲醇的方法，包括以下步驟：1）將制備好的利培酮微球分散于濃度為20?30wt%的乙醇溶液中，得到分散液A；2）將所述分散液A加入到20?30wt%的乙醇溶液中，得到分散液B，在23?27℃洗滌2?4h；3）升溫至33?40℃洗滌2?4h；4）過濾分離微球，干燥至恒重。本發明對利培酮微球采用二步升溫乙醇溶液洗滌的方法，能夠在短時間內有效降低苯甲醇的含量。

技術領域

本發明涉及醫藥領域，尤其涉及一種減少利培酮微球中低揮發溶劑苯甲醇的方法。

背景技術

在藥物微球的制備過程中，不可避免地會用到有機溶劑。由于許多有機溶劑具有毒性，對人體有害，因此需要在藥物微球制成后盡量降低有機溶劑的含量。

論文“減壓加熱法去除納曲酮微球中殘留的二氯甲烷”(中國醫藥工業雜志，2005，36(9)：545-547)中提到了可通過減壓和加熱的方式去除可揮發溶劑二氯甲烷的方法，該方法雖然能夠有效去除可揮發性有機溶劑，但是對于低揮發性溶劑，卻并不適用。并且該方法較為復雜，減壓加熱會導致微球中負載的藥物發生突釋，引發微球質量問題。

苯甲醇是一種低揮發性有機溶劑，目前制備利培酮微球通常使用兩種溶劑體系：鹵代烴如二氯甲烷和乙酸乙酯/苯甲醇。鹵代烴毒性較大以及具有潛在的致癌性，在最終產品中殘留鹵代烴對人體是不利的；而乙酸乙酯/苯甲醇作為兩種混合溶劑均為3類溶劑，基本無毒且使用該混合溶劑控制微球質量，但是微球中殘留的苯甲醇會使微球在儲存過程中降解，因此需要一種能夠有效降低其殘留量延長微球保存期的方法。現有技術中也有一些方法能夠降低去除苯甲醇的含量，但是要使苯甲醇含量降低至0.5％以下需要將微顆粒洗滌20小時以上，存在耗時較長的問題，不便于大規模生產。因此有必要開發出一種能夠在短時間內降低利培酮微球中不可揮發溶劑苯甲醇含量的方法。

發明內容

為了解決上述技術問題，本發明提供了一種減少利培酮微球中低揮發溶劑苯甲醇的方法。本發明對利培酮微球采用二步升溫乙醇溶液洗滌的方法，能夠在短時間內有效降低苯甲醇的含量至0.3％以下。

本發明的具體技術方案為：一種減少利培酮微球中低揮發溶劑苯甲醇的方法，包括以下步驟：

1)將制備好的利培酮微球分散于濃度為20-30wt％的乙醇溶液中，得到分散液A。

2)將所述分散液A加入到20-30wt％的乙醇溶液中，得到分散液B，在23-27℃洗滌2-4h。

3)升溫至33-40℃洗滌2-4h。

4)過濾分離微球，干燥至恒重。

本發明的階段控溫洗滌能夠在短時間內有效降低苯甲醇含量的原理可能在于：利培酮微球中所含的苯甲醇會顯著降低微球的玻璃化溫度，并且微球的玻璃化溫度和苯甲醇的量呈負相關關系。本發明先進行23-27℃洗滌，隨后升高至33-40℃洗滌，在初始洗滌階段，苯甲醇含量較高，微球玻璃化溫度較低，采用較低的溫度進行洗滌有利于微球分散，微球不會粘連，待洗滌一定時間后，苯甲醇減少，微球玻璃化溫度升高，此時采用較高溫度洗滌，可以有效減少苯甲醇殘留。因此通過梯度升溫洗滌可有效降低苯甲醇殘留量并且保證不影響微球粒徑。在本發明后續的對比例2、3部分可通過對比發現，直接高溫洗滌，微球會發生粘連，導致質量問題。

作為優選，步驟1)中，乙醇溶液的溫度為0-10℃。

作為優選，步驟1)中，所述利培酮微球與分散液A的質量比為1∶20-40。

作為優選，步驟2)中，所述利培酮微球與分散液B的質量比為1∶100-500。

作為優選，步驟1)和步驟2)中，所述乙醇溶液的濃度為25wt％。

作為優選，步驟2)中，洗滌溫度為25℃，時間為4h。