[發(fā)明專利]阻斷PD-1/PD-L1信號(hào)傳導(dǎo)途徑且活化T細(xì)胞的融合蛋白及其用途

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201711053256.9
• 申請(qǐng)日: 2017-10-27
• 公開（公告）號(hào): CN109721657B
• 公開（公告）日: 2021-11-02
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 胡品良;鄒敬;洪偉東;何蕓;白潔;宋凌云;楊文第
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 北京比洋生物技術(shù)有限公司
• 主分類號(hào): C07K19/00
• 分類號(hào): C07K19/00;A61K39/395;A61K38/17;A61P35/00;A61K51/10;A61K101/02
• 代理公司: 北京市中咨律師事務(wù)所 11247
• 代理人: 胡志君;黃革生

1.一種阻斷PD-1/PD-L1信號(hào)傳導(dǎo)途徑且活化T細(xì)胞的融合蛋白，其包含(i)衍生自抗PD-1抗體的抗原結(jié)合片段，其是衍生自抗PD-1抗體的Fab、Fab'、F(ab')₂、Fv、單鏈Fv，包含SEQ ID NO：1/2的成對(duì)重鏈可變區(qū)序列/輕鏈可變區(qū)序列中所含的全部6個(gè)重鏈CDR與輕鏈CDR；(ii)免疫球蛋白Fc結(jié)構(gòu)域；和(iii)CD80胞外結(jié)構(gòu)域，也縮寫為CD80 ECD，為SEQ IDNO：41或42所示的氨基酸序列，其中所述融合蛋白從N端至C端以(i)、(ii)和(iii)的順序；(iii)、(i)和(ii)的順序；或者(iii)、(ii)和(i)的順序有效連接，且在所述(i)、(ii)和/或(iii)之間的肽接頭選自SEQ ID NO：43－71。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的融合蛋白，其中所述(i)包含納武單抗的重鏈可變區(qū)和輕鏈可變區(qū)。

3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的融合蛋白，其中所述(ii)是人免疫球蛋白Fc結(jié)構(gòu)域。

4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的融合蛋白，其中所述(ii)是人IgG1、IgG2、IgG3或IgG4的Fc結(jié)構(gòu)域。

5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的融合蛋白，其中所述(ii)包含SEQ ID NO：38、39或40所示氨基酸序列的Fc結(jié)構(gòu)域。

6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的融合蛋白，其包含

(a)抗PD-1抗體；和在所述抗體的兩條重鏈中的每一重鏈的C端有效連接的一個(gè)CD80ECD；

(b)抗PD-1抗體；在所述抗體的兩條重鏈中的每一重鏈的N端有效連接的一個(gè)CD80ECD；和在所述抗體的兩條輕鏈中的每一輕鏈的N端有效連接的一個(gè)CD80 ECD；或者

(c)CD80 ECD；在CD80 ECD的C端有效連接的二聚體形式的免疫球蛋白Fc結(jié)構(gòu)域；和在所述二聚體形式的免疫球蛋白Fc結(jié)構(gòu)域的C端有效連接的衍生自抗PD-1抗體的抗原結(jié)合片段。

7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的融合蛋白，其中所述抗體是IgG類抗體。

8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的融合蛋白，其中所述抗體是IgG₁亞類、IgG₂亞類、或IgG₄亞類抗體。

9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的融合蛋白，其中所述抗體是IgG₄亞類抗體，且在Fc結(jié)構(gòu)域中第S228位置處包含氨基酸置換。

10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的融合蛋白，其中所述抗體是IgG₄亞類抗體，且在Fc結(jié)構(gòu)域中第S228位置處包含氨基酸置換S228P。

11.根據(jù)權(quán)利要求6所述的融合蛋白，其中所述抗體的輕鏈型別為κ型或λ型。

12.根據(jù)權(quán)利要求6所述的融合蛋白，其中所述抗PD-1抗體是納武單抗。

13.根據(jù)權(quán)利要求6所述的融合蛋白，其選自

(1)包含SEQ ID NO:77的融合蛋白第一亞基和SEQ ID NO:79的融合蛋白第二亞基的融合蛋白；

(2)包含SEQ ID NO:81的融合蛋白第一亞基和SEQ ID NO:83的融合蛋白第二亞基的融合蛋白；

(3)包含SEQ ID NO:85的融合蛋白第一亞基和SEQ ID NO:87的融合蛋白第二亞基的融合蛋白；

(4)包含SEQ ID NO:89的融合蛋白第一亞基和SEQ ID NO:91的融合蛋白第二亞基的融合蛋白；或

(5)包含SEQ ID NO:93的融合蛋白第一亞基和SEQ ID NO:95的融合蛋白第二亞基的融合蛋白。