[發(fā)明專利]一種含有硝基咪唑基團的低氧激活氯乙基亞硝基脲及其制備方法和應(yīng)用

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201711052556.5
• 申請日: 2017-10-31
• 公開（公告）號: CN107722010A
• 公開（公告）日: 2018-02-23
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 趙麗嬌;余然;葛瑤;任婷;宋秀慶;鐘儒剛
• 申請（專利權(quán)）人: 北京工業(yè)大學
• 主分類號: C07D473/18
• 分類號: C07D473/18;A61K31/52;A61P35/00;A61P35/02
• 代理公司: 北京路浩知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司11002
• 代理人: 王文君,陳征

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及制藥領(lǐng)域，具體涉及含有硝基咪唑基團的低氧激活氯乙基亞硝基脲及其合成方法。

背景技術(shù)

氯乙基亞硝基脲(CENUs)是臨床上一類重要的抗癌烷化劑，臨床上應(yīng)用于腦瘤、骨髓瘤、惡性黑色素瘤、惡性淋巴瘤、肺癌、乳腺癌、胃癌和白血病的治療。CENUs能夠在生理條件下分解，產(chǎn)生的氯乙基碳正離子與DNA鳥嘌呤O⁶位發(fā)生烷化反應(yīng)生成O⁶-氯乙基鳥嘌呤，再經(jīng)過N1,O⁶-橋亞乙基鳥嘌呤中間體進一步與互補的胞嘧啶發(fā)生反應(yīng)，最終在鳥嘌呤N1位和胞嘧啶的N3位之間形成DNA股間交聯(lián)。這種 DNA股間交聯(lián)阻礙了腫瘤細胞中DNA的復(fù)制和轉(zhuǎn)錄過程，導(dǎo)致有絲分裂不能正常進行或使得DNA雙鏈發(fā)生斷裂，最終誘導(dǎo)腫瘤細胞凋亡。然而，CENUs在臨床應(yīng)用中表現(xiàn)出的耐藥性嚴重阻礙了該類藥物的進一步開發(fā)。O⁶-烷基鳥嘌呤-DNA烷基轉(zhuǎn)移酶(AGT)對DNA烷化損傷的修復(fù)作用是導(dǎo)致CENUs耐藥性的主要原因。AGT是一種重要的 DNA修復(fù)蛋白，它可將DNA鳥嘌呤O⁶位上的甲基、氯乙基、芐基和芐基等烷基基團移除，從而修復(fù)DNA的烷化損傷。研究表明，AGT 通過修復(fù)CENUs導(dǎo)致的O⁶-氯乙基鳥嘌呤和N1,O⁶-橋亞乙基鳥嘌呤，從而阻斷這兩種烷化產(chǎn)物進一步與胞嘧啶反應(yīng)形成DNA股間交聯(lián)，最終導(dǎo)致CENUs不能有效抑制腫瘤細胞而產(chǎn)生耐藥性。

目前，設(shè)計開發(fā)有效的AGT抑制劑并將其與CENUs聯(lián)合用藥，已成為阻斷AGT介導(dǎo)的耐藥性、提高CENUs化療效果的重要途徑。已經(jīng)進入臨床試驗階段的AGT抑制劑主要包括O⁶-芐基鳥嘌呤和Lomeguatrib(PaTrin-2)，這兩種化合物通過消耗腫瘤細胞中的AGT酶，阻斷了AGT對CENUs導(dǎo)致的O⁶-氯乙基鳥嘌呤和N1,O⁶-橋亞乙基鳥嘌呤的修復(fù)作用，進而使得CENUs能夠有效導(dǎo)致DNA股間交聯(lián)，最終提高腫瘤細胞的死亡率。然而，這兩種AGT抑制劑存在的嚴重問題是均不具有腫瘤細胞靶向性，在與CENUs的聯(lián)合使用過程中，這些非靶向性的AGT抑制劑在抑制腫瘤細胞AGT活性的同時也抑制了正常細胞中AGT的活性，使得正常細胞不能及時修復(fù)由CENUs造成的DNA 損傷，從而引起CENUs的毒副作用顯著增強。因此，設(shè)計具有腫瘤靶向性的新型CENUs或AGT抑制劑是解決上述問題的關(guān)鍵所在。

低氧微環(huán)境是多數(shù)實體瘤區(qū)別于正常組織的重要特征，利用腫瘤低氧探索治療新策略已成為腫瘤靶向治療的熱點之一。低氧激活前藥 (HAPs)正是基于腫瘤低氧而設(shè)計合成的一類新型化合物，它們對正常組織無毒或毒性較低，而在腫瘤低氧區(qū)域可釋放具有細胞毒性的藥效團，從而實現(xiàn)腫瘤的靶向治療。低氧激活前藥主要包括硝基-芳香族雜環(huán)化合物、N-氧化物、醌類、過渡金屬絡(luò)合物和含有偶氮基團的化合物。硝基咪唑類化合物屬于硝基-芳香族雜環(huán)化合物，以硝基咪唑作為低氧激活基團的藥物，在低氧條件下，經(jīng)單電子還原酶的作用，發(fā)生電子重排后分解釋放藥效團。因此可考慮利用硝基咪唑類化合物的上述性質(zhì)來制備抗癌化合物。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明利用腫瘤組織存在低氧微環(huán)境的特性，設(shè)計合成了一種含有硝基咪唑基團的新型低氧激活聯(lián)合CENUs前藥，該化合物可以特異性地在低氧腫瘤區(qū)域釋放具有活性的AGT抑制劑，靶向性地提高低氧區(qū)域腫瘤細胞對化療藥物的敏感性，進而增強CENUs藥效團的抗癌效果。該化合物或藥學上可接受的鹽的結(jié)構(gòu)如(I)所示：

R₁為H，Br，CH₃，CH₂CH₃，CH(CH₃)₂中的一種；

R₂為H，NH₂，CH₃，CH₂NH₂，CH₂OH中的一種；

R₃＝R₄＝H，或R₃＝H，R₄＝CH₃，或R₃＝R₄＝CH₃；

n為2-6的整數(shù)。