[發(fā)明專利]二氫楊梅素的藥物用途

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201711047870.4
• 申請日: 2017-10-31
• 公開（公告）號: CN107714690A
• 公開（公告）日: 2018-02-23
• 發(fā)明（設計）人: 不公告發(fā)明人
• 申請（專利權）人: 上海華堇生物技術有限責任公司
• 主分類號: A61K31/352
• 分類號: A61K31/352;A61P3/10;A61P3/00;A61P5/50;A61P3/04;A61P9/00;A61P9/10;A61P25/28;A61P25/18;A61P25/22;A61P25/24;A61P25/20;A61P1/00;A
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技術領域

本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術領域，具體而言，本發(fā)明涉及化合物二氫楊梅素用作二肽基肽酶IV(DPP-IV)抑制劑的藥物用途。

背景技術

二肽基肽酶IV(IUBMB酶命名法EC.3.4.14.5)是一種II型膜蛋白，在文獻中以多種名稱提及，包括DPP4、DP4、DAP-IV、FAPβ、腺苷脫氨酶復合蛋白2、腺苷脫氨酶結合蛋白(ADAbp)、二肽基氨基肽酶IV、Xaa-Pro-二肽基-氨基肽酶、Gly-Pro萘基酰胺酶、后脯氨酸(postproline)二肽基氨基肽酶IV、淋巴細胞抗原CD26、糖蛋白GP110、二肽基肽酶IV、甘氨酰脯氨酸氨基肽酶、甘氨酰脯氨酸氨基肽酶、X-脯氨酰二肽基氨基肽酶、pepX、白細胞抗原CD26、甘氨酰脯氨酰二肽基氨基肽酶、二肽基-肽水解酶、甘氨酰脯氨酰氨基肽酶、二肽基-氨基肽酶IV、DPPIV/CD26、氨基?；?脯氨酰二肽基氨基肽酶、T細胞觸發(fā)分子Tp103、X-PDAP。二肽基肽酶IV在本文中稱為“DPP-IV”。

DPP-IV是一種非經(jīng)典絲氨酸氨基肽酶，其從多肽和蛋白質(zhì)的氨基末端(N-末端)除去Xaa-Pro二肽。有些天然存在的肽也已報道有X-Gly或X-Ser型二肽的DPP-IV依賴性緩慢釋放。

本發(fā)明涉及能抑制二肽基肽酶-IV(Dipeptidyl peptidaseIV，DPP-IV)活性的化合物和/或藥學上可接受的溶劑化物，這類化合物可用于治療糖尿病，如2型糖尿病、高血糖、代謝綜合癥、高胰島素血癥、肥胖、心血管疾病和異常如動脈粥樣硬化、腦血管疾病，中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病或異常包括精神分裂癥、焦慮癥、雙向抑郁癥、抑郁癥、失眠癥、認知障礙，胃腸疾病和異常，癌癥，炎癥和炎性疾病，呼吸系統(tǒng)疾病和異常，骨骼肌異常，骨質(zhì)疏松、更年期癥狀或異常，牙周疾病如牙齦炎，和各種免疫調(diào)節(jié)疾病。

DPP-IV屬于絲氨酸肽酶家族，與其共同屬于該家族的還有DPP2、DPP8、DPP9、FAP和POP等。動物模型實驗結果顯示，抑制DPP8/9會引起例如貧血、禿頭癥、血小板減少及脾腫大等毒性反應[Lankas GR,Leiting B,et al.Dipeptidyl peptidase IV inhibition for the treatment of type2diabetes:potential importance of selectivity over dipeptidyl peptidases8and9.Diabetes,2005,54:2988-2994]。因此，針對DPP-IV單一靶點的選擇性抑制劑的設計和開發(fā)具有重要意義[Bhumika DP,ManJunath DG.Recent approaches to medicinal chemistry and therapeutic potential of dipeptidyl peptidase-4(DPP-4)inhibitors.European Journal of Medicinal Chemistry,2014,74:574-605]，這也是新型選擇性DPP-IV抑制劑研發(fā)的難點和關鍵點。

因此，本領域仍然需要結構新穎、活性強的選擇性DPP-IV抑制劑以滿足臨床治療的需求。

發(fā)明內(nèi)容

二肽基肽酶IV(Dipeptidyl peptidase IV，DPP-IV，CD26，EC 3.4.14.5)是一類能特異性水解多肽或蛋白質(zhì)N末端Xaa-Pro或Xaa-Ala二肽的絲氨酸蛋白酶。DPP-IV是非典型絲氨酸蛋白酶，其C末端區(qū)域的Ser-Asp-His催化三聯(lián)體與典型絲氨酸蛋白酶不同，為逆序排列。DPP-IV為II型膜整合蛋白，廣泛分布于哺乳動物各組織。DPP-IV在腸、肝臟、腎近端小管、前列腺、黃體的分化上皮細胞表面和白細胞亞型如淋巴細胞和巨噬細胞表達。血清中存在DPP-IV的可溶性蛋白形式，其結構和功能與膜結合蛋白形式相同但缺少疏水跨膜結構域。

抑制DPP-IV可成為2型糖尿病和肥胖的具有吸引力的療法。盡管DPP-IV抑制劑能有效改善2型糖尿病患者的糖耐量，但許多抑制劑的半衰期較短，或毒性較大。因此，需要開發(fā)在藥物活性、穩(wěn)定性、選擇性、毒性、藥動學或藥代特性至少一個方面更具優(yōu)勢的DPP-IV抑制劑用于2型糖尿病治療。因此，本發(fā)明提供了一類新型DPP-IV抑制劑。

具體實施方式

以下的試驗例是用于說明本發(fā)明的。

本發(fā)明所用的化合物二氫楊梅素(CAS:27200-12-0)為商務采購所得。

生物學評價

試驗例1