[發明專利]吡啶類化合物及其在制備治療肝臟疾病的藥物中的應用

有效

• 申請號: 201711047041.6
• 申請日: 2017-10-31
• 公開（公告）號: CN107793400B
• 公開（公告）日: 2020-01-31
• 發明（設計）人: 許勇;范昭澤;于靜
• 申請（專利權）人: 武漢九州鈺民醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07D401/14
• 分類號: C07D401/14;C07D417/14;C07D471/04;A61K31/4439;A61P1/16;A61P35/00
• 代理公司: 31283 上海弼興律師事務所
• 代理人: 薛琦;王衛彬

本發明公開了一種用于治療肝臟疾病的吡啶類化合物。該化合物為如式I所示的化合物、其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、或代謝產物。該化合物能夠用于制備成治療和/或預防肝臟疾病的藥物。

技術領域

本發明屬于生物醫藥技術領域，涉及吡啶類化合物及其在制備治療肝臟疾病的藥物中的應用。

背景技術

肝臟疾病是我國的常見病和多發病，包括脂肪肝、各種急慢性肝炎、肝纖維化、肝硬化、肝癌等系列疾病，這些肝病大多由過度肥胖、藥物、過量飲酒、乙型和丙型肝炎病毒感染等導致。據世界衛生組織估計，每年由于各種類型的肝炎導致的死亡人數大約為140萬至150萬，在各種疾病中居第7位。并且世界衛生組織警告，肝炎將很快超過艾滋病成為人類第6大健康殺手。我國已成為世界上為肝炎、肝硬化和肝癌付出最多社會成本的國家。根據我國疾病預防控制中心的統計數字：我國每年報告新增病毒性肝炎發病患者達100萬以上，其中乙肝患者占比維持在80％左右；全國乙肝病毒表面抗原攜帶者超1.2億人，占全國總人口的8％～10％，占全球乙肝病毒攜帶人數的近1/3；且每年乙肝新發感染者近100萬人之多。

根據米內網，我國肝病用藥市場總規模已由2010年的233.28億元上升至2015年的年537.005億元，2014年和2015年我國肝病治療藥物市場總體規模分別為459.61億元和537.05億元，增長率為16.85％；預計肝病治療藥物市場總規模將保持15-20％的年增長率。

其中，針對于脂肪肝(Fatty liver)這個適應癥，國內目前還無藥物正式上市。國內的浙江金諾康生物的海豹油ω-3多不飽和脂肪酸，申請上市處于注冊階段。另外，奧貝膽酸(obeticholic acid)于2016年5月27日獲得美國FDA批準，首個獲批的適應癥為治療原發性膽汁性肝硬化，其用于非酒精性脂肪性肝的適應癥目前在美國和歐洲處于3期臨床，在日本處于2期臨床研究階段。針對于肝纖維化(Liver fibrosis)，目前已開展此適應癥的藥物共46個：其中已上市2、注冊1個、3期臨床2個、2期臨床8個、1期臨床4個，臨床前28個、停研1個。這兩個上市藥物分別為復星醫藥的生物制劑gamma-干擾素、上海黃海制藥的中藥扶正化瘀膠囊。針對于肝硬化(cirrhosis)，經進一步的篩選，有市場數據并細分適應癥為原發性膽汁性肝硬化(Primary Biliary Cirrhosis,PBC)的藥物共2個，分別為熊去氧膽酸、奧貝膽酸。另外，涉及“肝細胞癌、或肝腫瘤”在國內外上市的治療或診斷藥物共14個：多柔比星、碘[131I]美妥昔單抗、順鉑、米鉑、18F-氟代膽堿氯化物、DW-166HC、Immuncell-LC、重組人白細胞介素-2、亞砷酸、釓塞酸二鈉、凈司他丁斯酯、釓弗塞胺、吡柔比星、以及索拉非尼。其中這14個藥物除米鉑、18F-氟代膽堿氯化物、DW-166HC、Immuncell-LC、以及凈司他丁斯酯這5種未進入中國市場，其余9種均已在中國上市。9種藥物中有2種(釓塞酸二鈉、釓弗塞胺)用于醫學成像診斷用，目前只有索拉非尼用于肝癌的靶向治療，但是據報道服用索拉非尼的肝癌患者出現的不良反應多。

為了達到更好的針對肝臟疾病如脂肪肝、肝硬化、肝纖維化、肝癌等的治療效果，以更好的滿足臨床與市場的需求，因此迫切需要開發出更安全、高效的用于治療肝臟疾病的藥物。

發明內容

本發明所要解決的技術問題是為了解決現有適應癥沒有合適的治療藥物、以及克服現有臨床藥物的缺陷，而提供了一種新型的吡啶類化合物，該化合物可用于肝臟疾病例如脂肪肝、肝硬化、肝纖維化、肝癌等的治療和/或預防。

本發明提供了一種如式I所示的化合物、其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、代謝產物，