[發(fā)明專(zhuān)利]具有Janus激酶抑制活性的橋環(huán)化合物

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201711045499.8
• 申請(qǐng)日: 2017-10-31
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN107602590A
• 公開(kāi)（公告）日: 2018-01-19
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 王濤;王彬彬;王慶林;孫益林;游本加;曹娜
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 無(wú)錫福祈制藥有限公司
• 主分類(lèi)號(hào): C07D519/00
• 分類(lèi)號(hào): C07D519/00;A61K31/519;A61P29/00;A61P37/00
• 代理公司: 北京商專(zhuān)永信知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙)11400
• 代理人: 高之波,儲(chǔ)振

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及制藥技術(shù)領(lǐng)域，尤其涉及一種具有Janus激酶抑制活性的橋環(huán)化合物。

背景技術(shù)

JAK/STAT信號(hào)通路是多種細(xì)胞生長(zhǎng)、活化、分化、凋亡及其功能發(fā)揮過(guò)程中重要的一條細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，許多細(xì)胞因子如干擾素(IFN)家族、糖蛋白130(gp130)家族、γ-C家族及單鏈家族均能激活該信號(hào)通路。細(xì)胞因子受體的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)鏈帶有JAK酪氨酸蛋白激酶，當(dāng)這些細(xì)胞因子與細(xì)胞表面特異受體結(jié)合后，信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)鏈上的JAK分子發(fā)生聚合且相互磷酸化而激活，并通過(guò)釋放磷酸根(P)使另一條受體鏈胞內(nèi)段上的酪氨酸殘基(Y)發(fā)生磷酸化成為PY，這些磷酸化的酪氨酸位點(diǎn)與周?chē)陌被嵝蛄行纬伞巴２次稽c(diǎn)”(docking site)，從而招募帶有SH2結(jié)構(gòu)域的轉(zhuǎn)錄因子STAT，此時(shí)STAT中的酪氨酸也從活化的JAK獲得磷酸根而激活，并形成同源二聚體，與受體分離后，其核定位信號(hào)暴露而進(jìn)入核內(nèi)，與靶基因結(jié)合，調(diào)控基因的轉(zhuǎn)錄，

目前，JAK抑制劑已經(jīng)是藥物開(kāi)發(fā)的熱門(mén)方向，輝瑞在2012年11月年推出了首個(gè)治療類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)的口服JAK3抑制劑Xeljanz(托法替尼)。Galapagos推出首個(gè)選擇性JAK1抑制劑Filgotinib，2012年11月IND申請(qǐng)獲批；禮來(lái)在2016年1月宣布向FDA提交了baricitinib治療輕至重度RA的藥物baricitinib，成為托法替尼之后距離上市最近的JAK抑制劑。AbbVie于216年1月啟動(dòng)了ABT-494的III期研究，主要評(píng)估ABT-494治療對(duì)常規(guī)藥物響應(yīng)不足和未接受過(guò)甲氨蝶呤治療的RA患者的療效,大量的類(lèi)似藥物研發(fā)仍在進(jìn)行中。

以RA治療為目標(biāo)的JAK抑制劑藥物開(kāi)發(fā)正方興未艾，極具臨床應(yīng)用前景。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于揭示一種具有Janus激酶抑制活性的橋環(huán)化合物，用以對(duì)炎癥、過(guò)敏性反應(yīng)及免疫疾病實(shí)現(xiàn)更為優(yōu)秀的治療效果。

為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明提供了一種有下式(Ⅰ)表示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽；

其中，式(Ⅰ)中：

A選自單鍵-C(＝O)-、-C(＝O)O-、-S(＝O)₂-、-C(＝O)NH-、-NH-、-S(＝O)NH-、-S(＝O)₂NH-；

B選自C和N；

R選自H、CN、OH、NH₂、Me、Et、CF₃、CH₂CF₃、NHCH₃、N(CH₃)₂或者鹵素；

R₁選自H、OH、鹵素、被取代的C₁-C₆烷基、被取代的C₁-C₆雜烷基、被取代的C₃-C₆元環(huán)烷基、被取代的C₃-C₆元雜環(huán)烷基、未取代的C₁-C₆烷基、未取代的C₁-C₆雜烷基、未取代的C₃-C₆元環(huán)烷基或者未取代的C₃-C₆元雜環(huán)烷基；

R₂及R₃同時(shí)或者分別選自H、OH、鹵素、被取代的C₁-C₆烷基、被取代的C₁-C₆雜烷基、被取代的C₃-C₆元環(huán)烷基、被取代的C₃-C₆元雜環(huán)烷基、未取代的C₁-C₆烷基、未取代的C₁-C₆雜烷基、未取代的C₃-C₆元環(huán)烷基或者未取代的C₃-C₆元雜環(huán)烷基。

進(jìn)一步的，上述式Ⅰ的化合物或其他藥學(xué)上可接受的鹽，用于預(yù)防性或者治療性抑制免疫反應(yīng)。

進(jìn)一步的，上述式Ⅰ的化合物或其他藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于，用于抑制哺乳動(dòng)物的免疫反應(yīng)。

同時(shí)，本發(fā)明還提出了一種藥物組合物，包含上述式(Ⅰ)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。