[發明專利]一種具有光和pH雙重響應性的兩嵌段共聚物及其制備方法

有效

• 申請號: 201711045159.5
• 申請日: 2017-10-31
• 公開（公告）號: CN107641181B
• 公開（公告）日: 2020-06-16
• 發明（設計）人: 李小杰;張一帆;羅靜;朱葉;施冬健;劉曉亞
• 申請（專利權）人: 江南大學
• 主分類號: C08F293/00
• 分類號: C08F293/00;C08F220/34;C08J3/03;A61K47/10;A61K9/107
• 代理公司: 南京經緯專利商標代理有限公司 32200
• 代理人: 張惠忠

本發明提供了一種具有光和pH雙重響應性的兩嵌段共聚物及其制備方法。本發明利用聚乙二醇單甲醚依次與丁二酸酐、2?硝基?1,3芐二醇、2?溴異丁酰溴反應制備含有鄰硝基芐酯基團的ATRP大分子引發劑，然后引發烷基叔胺基丙烯酸酯類單體聚合得到聚乙二醇?鄰硝基芐酯?聚烷基叔胺基丙烯酸酯兩嵌段共聚物。鄰硝基芐酯基團位于共聚物兩嵌段之間，能吸收紫外光而斷裂；而烷基叔胺基團具有pH響應性，因此嵌段共聚物同時具有光和pH響應性。該兩嵌段共聚物在中性條件下可以組裝成膠束，膠束在弱酸條件下會發生解離。該兩嵌段共聚物在藥物控釋、基因轉染領域中具有潛在的應用。

技術領域

本發明涉及了一種具有光和pH雙重響應性的兩嵌段共聚物及其制備方法，屬于有機高分子領域。

背景技術

將藥物靶向輸送到腫瘤部位，實現藥物靶向及可控釋放以減少藥物對正常組織的傷害，是目前治療腫瘤所面臨的重要問題。由于腫瘤組織所存在的EPR效應，采用納米粒子負載藥物可以實現藥物的靶向運輸。大分子自組裝是指雙親性共聚物在親疏水作用的誘導下自發規則組裝體的過程，是構造納米粒子的清潔途徑。這種納米粒子具有疏水的核，可以負載疏水的藥物。而且聚合物結構本身具有很大的設計性，在聚合物主鏈上引入刺激響應性基元，從而構建刺激響應性聚合物納米粒子。這種載體能夠響應外部刺激或人體內部微環境的變化而實現藥物的可控釋放，是實現藥物負載的理想載體(Chemical SocietyReviews,2016,45(5): 1457-1501)。

在聚合物疏水基元上引入可質子化的胺基基團可以構建pH敏感的納米粒子，這中納米粒子不僅能響應生物體內pH值的變化而使納米粒子解離，還可以增強細胞對納米粒子的攝取能力，提高基因轉染效率，促進細胞質子海綿效應等優點(Journal of ControlledRelease, 2013,172(3):962-974)。但是由于納米粒子本身核正電的原因，易被生理環境中荷負電的蛋白所粘附。因此需要在載體表面引入電中性的聚乙二醇殼以提高載體的生物抗污性，延長載體在體內的循環時間，但這種方法也會較低細胞對載體的攝取(Journal ofMaterials Chemistry B, 2015,3(8):1507-1517)。故此，針對以上問題，本發明提供了一種光和pH雙重響應的嵌段聚合物的制備方法。該嵌段共聚物由電中性的聚乙二醇和含有叔胺基團的聚丙烯酸酯類嵌段構成，嵌段共聚物兩嵌段通過具有光響應斷裂的鄰硝基芐酯鍵連接。這種共聚物能在中性條件下能自組裝形成膠束。膠束在紫外光照射下會脫去表面的PEG殼，易于細胞吸收，疏水的核在腫瘤組織的弱酸性條件下解離，使得藥物的釋放，在藥物傳遞、基因轉染領域具有潛在應用。

發明內容

本發明的目的在于提供一種具有光和pH雙重響應的雙親性嵌段共聚物的制備方法。本發明利用聚乙二醇單甲醚依次與丁二酸酐、2-硝基-1,3芐二醇、2-溴異丁酰溴反應制備含有鄰硝基芐酯基團的ATRP大分子引發劑，然后引發烷基叔胺基丙烯酸酯類單體聚合得到聚乙二醇-鄰硝基芐酯-聚烷基叔胺基丙烯酸酯兩嵌段共聚物。鄰硝基芐酯基團位于共聚物兩嵌段之間，能吸收紫外光而斷裂；而烷基叔胺基團具有pH響應性，因此嵌段共聚物同時具有光和 pH響應性。

本發明的技術方案如下：

一種具有光和pH雙重刺激響應性的共聚物，其制備方法包括如下步驟：

步驟a)端羧基聚乙二醇的制備：以二氯甲烷為溶劑，2當量的三乙胺為縛酸劑，1當量的聚乙二醇單甲醚與2當量的丁二酸酐于室溫下反應24h，反應結束后對反應液進行旋蒸濃縮，并在乙醚中沉淀三次，真空干燥，得到端羧基聚乙二醇；

步驟b)鄰硝基芐酯端基改性聚乙二醇：以二氯甲烷與四氫呋喃的混合溶液作為反應溶劑，5當量的N,N-二環己基亞胺為脫水劑，1當量的4-二甲氨基吡啶作催化劑，將1當量的端羧基聚乙二醇與3當量的2-硝基-1,3芐二醇在室溫下進行反應24h，反應結束后對反應液旋蒸進行濃縮，并在乙醚中沉淀三次，真空干燥，得到鄰硝基芐酯端基改性聚乙二醇；